Исследуемый материал
Цельная кровь (с ЭДТА)
Метод определения
Секвенирование.
Выдаётся заключение врача-генетика!
Поиск мутаций в «горячих» участках гена LAMB3.
Тип наследования.
Аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный.
Гены, ответственные за развитие заболевания.
Известно 10 генов, работающих в зоне базальной мембраны в дермоэпидермальном соединении, ответственных за развитие буллезного эпидермолиза. Аутосомно-доминантные формы возникают в основном в результате мутаций в генах промежуточных кератиновых филаментов (KRT5 и KRT14) – простая форма К дистрофическим формам приводят мутации в гене коллагена тип VII (COL7A1).
К аутосомно-рецессивным формам приводят мутации в 7 генах: три гена, кодирующих полипептиды α3, β3 и γ2 ламинина 5 (LAMA3 , LAMB3, LAMC2), α6β4 гены интегрина (ITGA6, ITGB4), ген коллагена тип XVII (COL17A1) и ген плектина (PLEC1).
Ген LAMB3 (LAMININ, BETA-3; LAMB3) – ген ламинина. Более 70% мутаций при разных типах аутосомно-рецессивного буллезного эпидермолиза найдены в генах ламинина. Из них 80% мутаций обнаружены в гене LAMB3. Ген локализован на хромосоме 1 в области 1q32. Он состоит из 23 экзонов. 40% мутаций в гене LAMB3 составляет мутация R635X в экзоне 14. Это «горячая» точка. В экзонах 3, 6-8, 10, 14-16, 19 и 20 гена LAMB3 сосредоточено более 70% выявляемых мутаций. При смертельных формах буллезного эпидермолиза в этом гене находят нонсенс-мутации и делеции/вставки, приводящие к образованию преждевременного стоп-кодона (в гомозиготном или компаунд-гетерозиготном состоянии). При мягких формах одна мутация может быть с образованием преждевременного стоп-кодона, а вторая – миссенс-мутация или мутация сайта сплайсинга.
Ген KRT5 (KERATIN 5) – ген кератина. Ген находится на хромосоме 12 в области 12q13.13. Мутации в этом гене вызывают развитие нескольких форм простого буллезного эпидермолиза с аутосомно-доминантным типом наследования.
Определение заболевания.
Группа поражений кожи, проявляющаяся истончением кожи, мукозной мембраной, наличием пузырей и эрозией. Всего выделяют примерно 30 типов буллезного эпидермолиза.
Патогенез и клиническая картина.
Для простой формы эпидермолиза (epidermolysis bullosa simplex –OMIM 131800, 131900, 601001; junctional epidermolysis bullosa – OMIM 226650, 226700), характерным является возникновение пузырей на местах механических травм, ушибов, трения, давления, хотя бы и незначительных. Преимущественно болеют мальчики. На видимо здоровой коже без сопутствующих и предшествующих воспалительных изменений образуются пузыри различной величины с серозным, серозно-гнойным или геморрагическим содержимым на выступающих участках: на кистях, передних поверхностях верхних и нижних конечностей, на стопах, голенях, ягодицах. У детей грудного возраста пузыри возникают вокруг рта. Слизистые оболочки полости рта и половых органов поражаются редко, лишь у 2-3% больных. Изменений зубов, волос и ногтей не отмечается или они появляются весьма редко. Пузыри быстро вскрываются, обнажая сочные, быстро эпителизирующиеся эрозии без образования рубцов. Субъективно отмечается зуд или жжение на местах пузырей и эрозий. Общее состояние больных не изменяется. Процесс имеет тенденцию к спонтанному разрешению к возрасту полового созревания. Особой формой простого буллезного эпидермолиза является летний вариант Вебера - Коккайна.
Заболевание характеризуется появлением пузырей только на кистях и стопах в весенне-летнее время в сочетании с гипергидрозом и кератозом ладоней и подошв.
Гиперпластическая форма
дистрофического буллезного эпидермолиза (dystrophic epidermolysis bullosa –OMIM 131750, 226600, 131850)формируется внутриутробно и выявляется в первые дни жизни ребенка. На местах, подвергающихся травматизации, возникают пузыри, а затем эрозии и язвы с обрывками эпидермиса. Поражение завершается дистрофическими рубцами, иногда келоидного характера. Наиболее часто поражаются выступающие участки кожного покрова - передние поверхности локтевых и коленных суставов, где на фоне атрофических участков лилово-красного цвета возникают пузыри с геморрагическим содержимым и чешуйчато-корковые наслоения, плотно прилегающие к коже. При удалении чешуек и корок обнажаются участки рубцовой атрофии. Кожа непораженных участков сухая, серовато-бледного оттенка со стойким белым дермографизмом. На ладонях и подошвах бывают гипергидроз, гиперкератоз. Ногти стоп и кистей утолщены, деформированы. Симптом Никольского положительный. У 20% больных поражаются слизистые оболочки рта, половых органов, конъюнктивы. На этих местах пузыри быстро вскрываются. Остающиеся эрозии эпителизируются вяло, нередко превращаются в поверхностные язвы. После заживления остаются рубцовая атрофия и очаги лейкокератоза. На участках атрофии могут возникать эпидермальные кисты типа белых угрей. Гиперпластическая форма часто сочетается с дистрофией зубов, гипертрихозом или ихтиозом. Течение болезни доброкачественное с обострением в летнее время. Процесс может обостриться и зимой под влиянием тепловых воздействий (горячая ванна, теплая одежда, обувь). Вариант гиперпластического дистрофического буллезного эпидермолиза, проявляющийся наряду с пузырями милиарными белесоватыми папулами, называется белопапулоидным эпидермолизом. Наблюдаются мелкие лихеноидного типа милиарные папулы беловато-сероватого оттенка, сливающиеся в крупные диффузные очаги с микрополициклическими очертаниями. Местами одновременно с пузырями образуются и милиумподобные кисты. Высыпания бывают преимущественно на стопах и кистях в пояснично-крестцовых областях и на разгибательной поверхности локтевых и коленных суставов. Слизистые оболочки могут быть местом образования мелких милиарных папул и милиумподобных кист, напоминающих лейкоплакию или лейкокератоз. Наблюдаются также онихогрифоз и гипертрихоз.
Выделяют также вариант hemidesmosomal epidermolysis bullosa
(HEB), который также представляет собой клинически и генетически гетерогенную группу и перекрывается с другими типами буллезного эпидермолиза. Среди HEB выделяют generalized atrophic benign epidermolysis bullosa (GABEB), буллезный эпидермолиз с атрезией превратника желудка (OMIM 226730, 612138) и с мышечной дистрофией (OMIM 226670).
Частота встречаемости: для доминантных форм составляет 1:50 000, для рецессивных форм – 1:300 000.
Перечень исследуемых мутаций может быть предоставлен по запросу.
Литература
- Кусов В.В. , Флакс Г.А. , Скрипкин Ю.К. Справочник дерматолога. Издание 2, Практическая медицина, 2010г.
- Козлова С. И., Демикова Н. С. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование. – М.: КМК, 2007 – 448 с.
- Суворова К.Н., Альбанова В.И. Наследственный буллезный эпидермолиз. В книге "Детская дерматовенерология. - Казань. 1996. С. 69-80.
- Альбанова В.И. Буллезный эпидермолиз. В книге "Моногенные дерматозы". - Йошкар-Ола. - 1993. С. 104-26.
- Varki, R., Sadowski, S., Pfendner, E., Uitto, J. Epidermolysis bullosa. I. Molecular genetics of the junctional and hemidesmosomal variants. J. Med. Genet. 43: 641-652, 2006.
- Nakano, A., Pfender, E., Pulkkinen, L., Hashimoto, I., Uitto, J. Herlitz junctional epidermolysis bullosa: novel and recurrent mutations in the LAMB3 gene and the population carrier frequency. J. Invest. Derm. 115: 493-498, 2000.
- Pulkkinen, L., Uitto, J. Mutation analysis and molecular genetics of epidermolysis bullosa. Matrix Biol. 18: 29-42, 1999
- Fine, J.-D., Bauer, E. A., Briggaman, R. A., Carter, D. M., Eady, R. A. J., Esterly, N. B., Holbrook, K. A., Hurwitz, S., Johnson, L., Lin, A., Pearson, R., Sybert, V. P. Revised clinical and laboratory criteria for subtypes of inherited epidermolysis bullosa: a consensus report by the Subcommittee on Diagnosis and Classification of the National Epidermolysis Bullosa Registry. J. Am. Acad. Derm. 24: 119-135, 1991.
- OMIM
Cтоимость анализов указана без учета взятия биоматериала
