№77797, Дефицит альфа-1-антитрипсина, SERPINA1, ч.м.

Дефицит альфа-1-антитрипсина является наследственным заболеванием, связанным с дефектом гена SERPINA1, который приводит к патологии легких и печени. 

Сывороточный белок альфа-1-антитрипсин (А1АТ) выполняет функцию ингибитора сериновых протеаз и относится к группе острофазных белков. Основой его функцией является контроль протеолиза в рыхлой соединительной ткани нижних дыхательных путей. При дефиците А1АТ структура альвеол легких разрушается, формируется эмфизема и бронхоэктазы. Основным механизмом повреждения печени является накопление дефектного A1AT и блок его секреции из ЭПС гепатоцитов. Это ведет к накоплению белковых агрегатов, в результате которого клетка погибает апоптозом. 

Заболевание поражает 1 из 1 500 – 3 500 человек. Нередко дефицит А1АТ протекает под «масками» хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и резистентной бронхиальной астмы, так и оставаясь не диагностированным. 

Первые признаки заболевания легких у людей с дефицитом А1АТ обычно появляются в возрасте от 20 до 50 лет. Самыми ранними симптомами являются снижение толерантности к физической нагрузке и одышка. Другие проявления могут включать необъяснимую потерю веса, рецидивирующие респираторные инфекции, учащенное сердцебиение и формирование эмфиземы. К основным чертам эмфиземы легких относят затрудненное дыхание, кашель и бочкообразную форму грудной клетки. У некоторых пациентов изменения происходят в печени - формируется хронический гепатит и цирроз. К признакам цирроза относят увеличение объема живота (асцит), отеки нижних конечностей и прогрессирующую желтуху. 

Наиболее информативным методом исследования для постановки диагноза дефицита А1АТ является молекулярно-генетическое исследование гена SERPINA1. Наиболее распространены в популяции 2 мутации гена - G264V и G342L, ассоциированные с PiS- и PiZ-фенотипами соответственно. 

Большинство пациентов с поражением печени или легких являются гомозиготными по PiZ- или PiS- фенотипу или являются гетерозиготными по двум аллелям. У таких больных уровень А1АТ в сыворотке снижается до 40–60%. Дефицит А1АТ наследуется по аутосомно-доминантному типу. При обнаружении этих мутаций пациенту должно быть рекомендовано генетическое консультирование ближайших кровных родственников на предмет выявления носителей.

1. ATS/ERS, American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: standards for the diagnosis and management of individuals with alpha‐1 antitrypsin deficiency, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 168 (2003) 818–900. 
2. Greene CM, Marciniak SJ, Teckman J, Ferrarotti I, Brantly ML, Lomas DA, Stoller JK, et al. alpha1-Antitrypsin deficiency. Nat Rev Dis Primers 2016. 
3. Regev A, Guaqueta C, Molina EG et al. Does the heterozygous state of alpha‐1antitrypsin deficiency have a role in chronic liver diseases? Interim results of a large case-control study. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2006 Jul; 43 Suppl 1: S30–5.

1. ATS/ERS, American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: standards for the diagnosis and management of individuals with alpha‐1 antitrypsin deficiency, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 168 (2003) 818–900. 
2. Greene CM, Marciniak SJ, Teckman J, Ferrarotti I, Brantly ML, Lomas DA, Stoller JK, et al. alpha1-Antitrypsin deficiency. Nat Rev Dis Primers 2016. 
3. Regev A, Guaqueta C, Molina EG et al. Does the heterozygous state of alpha‐1antitrypsin deficiency have a role in chronic liver diseases? Interim results of a large case-control study. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2006 Jul; 43 Suppl 1: S30–5.

• Диагностика дефицита альфа-1-антитрипсина; 
• Дифференциальная диагностика эмфиземы лёгких и бронхоэктазов;
• Дифференциальная диагностика хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) у лиц младше 40 лет и устойчивой к терапии бронхиальной астмы; 
• Некротизирующий панникулит и АNCА-ассоциированный васкулит; 
• Дифференциальная диагностика фиброза и цирроза печени; 
• Наличие в семейном анамнезе эмфиземы легких, бронхоэктазов, болезни печени, панникулита, либо подтвержденный дефицит А1АТ у кровных родственников.

1. ATS/ERS, American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: standards for the diagnosis and management of individuals with alpha‐1 antitrypsin deficiency, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 168 (2003) 818–900. 
2. Greene CM, Marciniak SJ, Teckman J, Ferrarotti I, Brantly ML, Lomas DA, Stoller JK, et al. alpha1-Antitrypsin deficiency. Nat Rev Dis Primers 2016. 
3. Regev A, Guaqueta C, Molina EG et al. Does the heterozygous state of alpha‐1antitrypsin deficiency have a role in chronic liver diseases? Interim results of a large case-control study. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2006 Jul; 43 Suppl 1: S30–5.

Форма представления результата: качественный. Выдаётся заключение врача-генетика. 

Референсные значения: Мутаций в гене SERPINA1 не обнаружено (генотип MM). 

Обнаружение гомозиготного носительства мутаций в гене SERPINA1 (генотипы SS и ZZ) или совместное наличие двух гетерозиготных мутаций (генотип SZ) свидетельствует о дефиците альфа-1-антитрипсина. Гетерозиготное носительство одной из мутаций (генотипы MS и MZ) может предрасполагать к развитию умеренной клинической картины дефицита альфа-1-антитрипсина или обуславливать скрытое носительство. 

Отсутствие двух наиболее распространенных мутаций в гене SERPINA1 практически исключает диагноз дефицит альфа-1-антитрипсина. Пациентам с генотипом MM и выраженной клинической картиной заболевания может быть рекомендовано исследование гена SERPINA1 на предмет наличия более редких мутаций.

1. ATS/ERS, American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: standards for the diagnosis and management of individuals with alpha‐1 antitrypsin deficiency, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 168 (2003) 818–900. 
2. Greene CM, Marciniak SJ, Teckman J, Ferrarotti I, Brantly ML, Lomas DA, Stoller JK, et al. alpha1-Antitrypsin deficiency. Nat Rev Dis Primers 2016. 
3. Regev A, Guaqueta C, Molina EG et al. Does the heterozygous state of alpha‐1antitrypsin deficiency have a role in chronic liver diseases? Interim results of a large case-control study. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2006 Jul; 43 Suppl 1: S30–5.