№77799, Поражения печени, гены ATP7B, PNPLA3, SERPINA1, ч.м.

Дефицит альфа-1-антитрипсина, генодиагностика 

Дефицит альфа-1-антитрипсина (А1АТ) является наследственным заболеванием, связанным с дефектом гена SERPINA1, которое приводит к патологии легких и печени. 

Степень вовлечения печени в патологический процесс может быть различной и варьирует в зависимости от возраста дебюта заболевания и выраженности симптомов – от хронического гепатита и цирроза до фульминантного (молниеносного) гепатита с развитием острой печеночной недостаточности. Наиболее вероятным патогенным механизмом поражения печени является накопление полимеров А1АТ в гепатоцитах с их последующим апоптозом. 

Исследуются 2 наиболее распространенные мутации в гене SERPINA1, кодирующем A1AТ - G264V и G342L. 

Болезнь Вильсона-Коновалова, генодиагностика 

Болезнь Вильсона (БВ) является редким аутосомно-рецессивным наследственным нарушением обмена меди. Это состояние характеризуется чрезмерным отложением металла в печени, мозге и других тканях. 

Симптомы заболевания включают в себя: желтуху, отеки голеней, асцит, образование артериально-венозных анастомозов. Характерным патогномоничным симптомом заболевания является отложения меди в виде коричневого ободка на роговице глаз (кольца Кайзера-Флейшера). У ряда пациентов на передний план выходят неврологические нарушения - тремор, непроизвольные движения, дисфагия, отсутствие координации, спастичность и ригидность мышц. 

В основе патогенеза заболевания лежит нарушение выведения избытка меди вследствие дефекта в гене ATP7B. Наиболее распространенной мутацией является H1069Q. 

Наследственный гемохроматоз, генодиагностика 

Наследственный гемохроматоз - это группа генетических нарушений, характеризующихся накоплением железа в различных органах и тканях. 

Поражение печени обычно включают гепатомегалию, формирование фиброза и цирроза печени и портальную гипертензию. Нередко эти состояния приводят к хронической печеночной недостаточности. 

Заболевание обусловлено мутациями в гене HFE, приводящими к недостаточному уровню функционального гепсидина, что приводит к избыточному всасыванию железа из ЖКТ. Наиболее распространённые мутации - C282Y, H63D и S65C. 

Неалкогольная жировая болезнь печени, генодиагностика 

Неалкогольная жировая болезнь печени – наиболее распространенное заболевание печени, часто ассоциированное с ожирением, инсулинорезистентностью и метаболическим синдромом. 

У ряда лиц заболевание осложняется формированием воспаления печени (неалкогольный стеатогепатит). Хроническая воспалительная реакция ведет к развитию фиброза и цирроза, а также предрасполагает к развитию рака печени. 

Главным генетическим фактором перехода стеатоза в неалкогольный стеатогепатит является полиморфизм гена PNPLA3 I148M. Мутантный белок препятствует расщеплению липидов в гепатоцитах, а также стимулирует клетки, секретирующие коллаген. Кроме того, наличие полиморфизма ассоциировано с более агрессивным течением всех диффузных заболеваний печени.

1. ATS/ERS, American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: standards for the diagnosis and management of individuals with alpha‐1 antitrypsin deficiency, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 168 (2003) 818–900. 
2. European Association for Study of Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Wilson's disease. J Hepatol. 2012;56(3):671-685. 
3. Bacon B. R., P. C. Adams, K. V. Kowdley, L. W. Powell, and A. S. Tavill. 2011. Diagnosis and management of hemochromatosis: 2011 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 54:328–343. 
4. Eslam M, Valenti L, Romeo S. Genetics and epigenetics of NAFLD and NASH: Clinical impact. J Hepatol. 2018;68(2):268-279.

Специальной подготовки не требуется. Взятие крови желательно проводить не ранее 4 часов после приема пищи.

1. ATS/ERS, American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: standards for the diagnosis and management of individuals with alpha‐1 antitrypsin deficiency, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 168 (2003) 818–900. 
2. European Association for Study of Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Wilson's disease. J Hepatol. 2012;56(3):671-685. 
3. Bacon B. R., P. C. Adams, K. V. Kowdley, L. W. Powell, and A. S. Tavill. 2011. Diagnosis and management of hemochromatosis: 2011 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 54:328–343. 
4. Eslam M, Valenti L, Romeo S. Genetics and epigenetics of NAFLD and NASH: Clinical impact. J Hepatol. 2018;68(2):268-279.

• Гепатомегалия (увеличение печени) неясной этиологии; 
• Повышение уровня печеночных ферментов (АЛТ, АСТ) неясной этиологии; 
• Фиброз, цирроз печени неясной этиологии; 
• Хронический гепатит неясной этиологии;
• Неалкогольная жировая болезнь печени.

1. ATS/ERS, American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: standards for the diagnosis and management of individuals with alpha‐1 antitrypsin deficiency, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 168 (2003) 818–900. 
2. European Association for Study of Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Wilson's disease. J Hepatol. 2012;56(3):671-685. 
3. Bacon B. R., P. C. Adams, K. V. Kowdley, L. W. Powell, and A. S. Tavill. 2011. Diagnosis and management of hemochromatosis: 2011 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 54:328–343. 
4. Eslam M, Valenti L, Romeo S. Genetics and epigenetics of NAFLD and NASH: Clinical impact. J Hepatol. 2018;68(2):268-279.

Форма представления результата: качественный. Выдаётся заключение врача-генетика. 

Референсные значения: 

Ген SERPINA1: Мутаций в гене SERPINA1 не обнаружено (генотип MM). 

Ген ATP7B: Мутаций в гене ATP7B обнаружено не было. 

Ген HFE: Полиморфизмов гена HFE обнаружено не было. 

Ген PNPLA3: Полиморфизм I148M гена PNPLA3 не обнаружен. 

Ген SERPINA1: 

Обнаружение гомозиготного носительства мутаций в гене SERPINA1 (генотипы SS и ZZ) или совместное наличие двух гетерозиготных мутаций (генотип SZ) свидетельствует о дефиците альфа-1-антитрипсина. Гетерозиготное носительство одной из мутаций (генотипы MS и MZ) может предрасполагать к развитию умеренной клинической картины дефицита альфа-1-антитрипсина или обуславливать скрытое носительство. 

Отсутствие 2 наиболее распространенных мутаций в гене SERPINA1 практически исключает диагноз дефицит альфа-1-антитрипсина. Пациентам с генотипом MM и выраженной клинической картиной заболевания может быть рекомендовано исследование гена SERPINA1 на предмет наличия более редких мутаций. 

Ген ATP7B: 

Обнаружение носительства гомозиготной мутации в гене ATP7B или двух и более гетерозиготных мутаций с высокой долей вероятности свидетельствует о наличие болезни Вильсона-Коновалова. Носительство гетерозиготной мутации в гене ATP7B предрасполагает к развитию клинической картины заболевания, однако возможно и бессимптомное носительство. 

Отсутствие мутаций в гене ATP7B практически исключает диагноз болезни Вильсона-Коновалова. Пациентам с выраженной картиной заболевания может быть рекомендовано секвенирование гена ATP7B на предмет наличия более редких мутаций. 

Ген HFE: 

Наличие гомозиготного носительства полиморфизма C282Y или гетерозиготного в сочетании с другими полиморфизмами гена HFE свидетельствует о наличие у пациента классической формы наследственного гемохроматоза. Присутствие одной копии полиморфизмов C282Y, H63D и S65C предрасполагает к перезагрузке организма железом, однако может протекать бессимптомно. 

Отсутствие полиморфизмов C282Y, H63D и S65C в гене HFE практически исключает диагноз классического наследственного гемохроматоза. 

Ген PNPLA3: 

Наличие полиморфизма I148M гена PNPLA3 предрасполагает к более агрессивному течению неалкогольной жировой болезни печени, то есть к более раннему переходу заболевания в стадию неалкогольного стеатогепатита, формированию фиброза и цирроза. Кроме того, наличие полиморфизма может отягощать течение и ускорять процесс фиброзирования при различной патологии печени, в том числе при хроническом вирусном гепатите C и алкогольной болезни печени. 

Отсутствие полиморфизма I148M гена PNPLA3 снижает вероятность развития злокачественных форм неалкогольной жировой болезни печени, но полностью не исключает ее.

1. ATS/ERS, American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: standards for the diagnosis and management of individuals with alpha‐1 antitrypsin deficiency, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 168 (2003) 818–900. 
2. European Association for Study of Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Wilson's disease. J Hepatol. 2012;56(3):671-685. 
3. Bacon B. R., P. C. Adams, K. V. Kowdley, L. W. Powell, and A. S. Tavill. 2011. Diagnosis and management of hemochromatosis: 2011 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 54:328–343. 
4. Eslam M, Valenti L, Romeo S. Genetics and epigenetics of NAFLD and NASH: Clinical impact. J Hepatol. 2018;68(2):268-279.