№7318, Комплексное исследование недостаточности протеина С, протеина S и антитромбина III при тромбофилии (экзоны 2, 7 гена SERPINC1, экзоны 11, 12 гена PROS1, экзоны 3, 7 гена PROC) (Study of protein C, protein S and antithrombin III deficiency (exons 2, 7 of t

Синонимы: Тромбофилия; Дефицит протеина S; Дефицит протеина C; Дефицит антитромбина III; Недостаточность системы антикоагулянтов.

Thrombophilia; Protein S deficiency; Protein C deficiency; Antithrombin III deficiency.

Краткое описание исследования «Комплексное исследование недостаточности протеина С, протеина S и антитромбина III при тромбофилии (экзоны 2, 7 гена SERPINC1, экзоны 11, 12 гена PROS1, экзоны 3, 7 гена PROC)»

Протеин С, протеин S, антитромбин III являются естественными антикоагулянтами, предотвращающими избыточное тромбообразование. Наследственный дефицит этих факторов может приводить к развитию тромбофилии (склонности к тромбообразованию) и тромбозам. Врожденный дефицит протеина С, протеина S или антитромбина III выявляется в 15 % случаев необъяснимых спонтанных и рецидивирующих тромбозов глубоких вен у пациентов молодого и среднего возраста.

Протеин С (активируемый фактор свертывания XIV) является одним из наиболее важных белков – факторов антикоагулянтной (противосвертывающей) системы крови. Синтез данного белка происходит в печени и является витамин К-зависимым. Протеин С находится в постоянной циркуляции в крови в неактивном состоянии. Его активация происходит при воздействии с тромбомодулином на поверхности неповрежденных эндотелиальных клеток и тромбоцитов. При этом протеин С превращается в активированный белок С (АРС), который является мощным антикоагулянтом: он инактивирует (расщепляет) факторы свертывания крови Vа и VIIIа, а также обладает противовоспалительным свойствами. Таким образом, в норме протеин С препятствует образованию тромбов.

Протеин С кодируется геном PROC, расположенным на 2-й хромосоме. Описано более 270 мутаций в гене PROС, которые наследуются по аутосомно-доминантному типу и приводят либо к снижению количества АРС (I тип), либо к снижению активности АРС (II тип).

Дефицит протеина С – редкое состояние, встречается приблизительно 1 случай на 200-500 человек, клинически проявляется у 1 из 20 000 человек. Врожденный дефицит протеина С связывают с рецидивирующими тромбозами.

Содержание протеина C у гетерозиготных носителей составляет 30–60% от нормального. При гетерозиготной форме дефицита протеина С риск развития венозных тромбозов увеличивается в 7 раз. Симптомы гетерозиготного носительства появляются, как правило, после полового созревания – повышается риск тромбирования сосудов и сниженного ответа на антикоагулянтную терапию. Первый тромботический эпизод регистрируется в возрасте от 10 до 50 лет.

У пациентов с дефицитом протеина С отмечается также повышенный риск развития кожных некрозов при лечении оральными антикоагулянтами кумаринового ряда.

Наследственный дефицит протеина C диагностируют у 10% больных c тромбоэмболией легочной артерии и тромбозами глубоких вен. Частота тромбозов во время беременности при дефиците протеина C составляет 7%, а в послеродовом периоде – 19%.

У гомозиготных носителей наследственного дефицита протеина C развивается неонатальная фульминантная пурпура. Данное состояние рефрактерно к терапии гепарином или антиагрегантами и чаще заканчивается фатально. У новорожденных с гомозиготным дефицитом протеина С возможно развитие ДВС-синдромаротеин S – белок плазмы крови, относится к системе естественных антикоагулянтов. Синтезируется в печени и эндотелиальных клетках при участии витамина К. Протеин S циркулирует в крови в двух формах: свободной (около 40% от общего количества) и в комплексе с регуляторным белком системы комплемента (С4bBP) – около 60% соответственно. Доли свободной и связанной форм протеина S регулируются количеством белка С4bBP. Антикоагулянтной активностью обладает только свободный протеин S. Он ускоряет разрушение протеином С активированных факторов свертывания V и VIII, тем самым приводя к подавлению тромбообразования.

Протеин S – белок плазмы крови, который также относится к системе естественных антикоагулянтов. Синтезируется в печени и эндотелиальных клетках при участии витамина К. Протеин S циркулирует в крови в двух формах: свободной (около 40% от общего количества) и в комплексе с регуляторным белком системы комплемента (C4b-binding Protein, С4bBP) – около 60% соответственно. Доли свободной и связанной форм протеина S регулируются количеством С4bBP. Антикоагулянтной активностью обладает только свободный протеин S. Он ускоряет разрушение протеином С активированных V и VIII факторов свертывания, тем самым приводя к угнетению тромбообразования.

Протеин S кодируется геном PROS1, расположенным на 3-й хромосоме. К настоящему моменту описано более 200 мутаций PROS1, которые проявляются в трех формах дефицита протеина S: тип I (пониженный уровень белка S), тип II (низкая активность белка S) и тип III (низкий уровень свободного белка S вследствие повышенного связывания с С4bBP).

Наследственная недостаточность протеина S является аутосомно-доминантным заболеванием с распространенностью 0,01-1% в популяции. У гетерозиготных носителей патогенных вариантов могут наблюдаться тромбозы глубоких вен, тромбоэмболия легочных сосудов, повышенный риск невынашивания беременности. Чаще всего симптомы наблюдаются в возрасте до 40-50 лет. У носителей гомозиготных вариантов или сложных гетерозигот наблюдается повышенный риск развития тромбозов в более молодом возрасте, а также развитие неонатальной пурпуры.

Антитромбин III (АТ III) – плазменный гликопротеин, естественный антикоагулянт, синтезируется в печени и сосудистом эндотелии. Главная функция антитромбина III – инактивация нескольких основных факторов свертывания, в том числе тромбина – фактора II (АТ III обеспечивает 75-90 % антитромбиновой активности плазмы крови), а также факторов Xa, IXa и XIa. Таким образом снижается риск тромбообразования.

АТ III кодируется геном SERPINC1, который расположен на длинном плече 7-й хромосомы. Мутации в гене SERPINC1 приводят к развитию наследственных тромбофилий. В настоящее время известно более 200 различных мутаций. Частота распространения наследственного дефицита АТ-III составляет один случай на 2000-5000 человек, а у пациентов с тромбозом в анамнезе – 1 случай на 20-200 человек.

У пациентов с дефицитом АТ III уровень этого белка обычно составляет 40–60% от нормы, но возможно и более выраженное его снижение. У пациентов с дефицитом АТ III 70% эпизодов венозных тромбозов и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) происходит в возрасте до 50 лет, однако эти проявления редко встречаются до наступления половой зрелости. Частота развития тромбозов во время беременности и в послеродовом периоде при дефиците антитромбина составляет 18 и 33%, соответственно.

С какой целью выполняют исследование

Тест используется с целью диагностики наследственной тромбофилии (склонности к тромбообразованию и тромбоэмболическим осложнениям), связанной с дефицитом протеина S, протеина С, антитромбина III.

Литература

1. Martins T. D. et al. Principal component analysis on recurrent venous thromboembolism //Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis. – 2019. – Т. 25. – С. 1076029619895323.
2. Pabinger I., Schneider B. Thrombotic risk in hereditary antithrombin III, protein C, or protein S deficiency: a cooperative, retrospective study //Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. – 1996. – Т. 16. – №. 6. – С. 742-748.
3. Soare A. M., Popa C. Deficiencies of proteins C, S and antithrombin and activated protein C resistance–their involvement in the occurrence of arterial thromboses //Journal of medicine and life. – 2010. – Т. 3. – №. 4. – С. 412.
4. Varrias D. et al. Venous Thromboembolism in Pregnancy: Challenges and Solutions //Vascular Health and Risk Management. – 2023. – С. 469-484.
5. Pabinger I, Schneider B. Thrombotic risk in hereditary antithrombin III, protein C, or protein S deficiency. A cooperative, retrospective study. Gesellschaft fur Thrombose- und Hamostaseforschung (GTH) Study Group on Natural Inhibitors. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1996 Jun;16(6):742-8. doi: 10.1161/01.atv.16.6.742.
6. Soare AM, Popa C. Deficiencies of proteins C, S and antithrombin and activated protein C resistance--their involvement in the occurrence of Arterial thromboses. J Med Life. 2010 Oct-Dec;3(4):412-5. PMID: 24740
7. Varrias D, Spanos M, Kokkinidis DG, Zoumpourlis P, Kalaitzopoulos DR. Venous Thromboembolism in Pregnancy: Challenges and Solutions. Vasc Health Risk Manag. 2023 Jul 20;19:469-484. doi: 10.2147/VHRM.S404537.
8. Martins TD, Annichino-Bizzacchi JM, Romano AVC, Filho RM. Principal Component Analysis on Recurrent Venous Thromboembolism. Clin Appl Thromb Hemost. 2019 Jan-Dec;25:1076029619895323. doi: 10.1177/1076029619895323.

Правила подготовки к исследованию

Специальной подготовки не требуется.

Литература

1. Martins T. D. et al. Principal component analysis on recurrent venous thromboembolism //Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis. – 2019. – Т. 25. – С. 1076029619895323.
2. Pabinger I., Schneider B. Thrombotic risk in hereditary antithrombin III, protein C, or protein S deficiency: a cooperative, retrospective study //Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. – 1996. – Т. 16. – №. 6. – С. 742-748.
3. Soare A. M., Popa C. Deficiencies of proteins C, S and antithrombin and activated protein C resistance–their involvement in the occurrence of arterial thromboses //Journal of medicine and life. – 2010. – Т. 3. – №. 4. – С. 412.
4. Varrias D. et al. Venous Thromboembolism in Pregnancy: Challenges and Solutions //Vascular Health and Risk Management. – 2023. – С. 469-484.
5. Pabinger I, Schneider B. Thrombotic risk in hereditary antithrombin III, protein C, or protein S deficiency. A cooperative, retrospective study. Gesellschaft fur Thrombose- und Hamostaseforschung (GTH) Study Group on Natural Inhibitors. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1996 Jun;16(6):742-8. doi: 10.1161/01.atv.16.6.742.
6. Soare AM, Popa C. Deficiencies of proteins C, S and antithrombin and activated protein C resistance--their involvement in the occurrence of Arterial thromboses. J Med Life. 2010 Oct-Dec;3(4):412-5. PMID: 24740
7. Varrias D, Spanos M, Kokkinidis DG, Zoumpourlis P, Kalaitzopoulos DR. Venous Thromboembolism in Pregnancy: Challenges and Solutions. Vasc Health Risk Manag. 2023 Jul 20;19:469-484. doi: 10.2147/VHRM.S404537.
8. Martins TD, Annichino-Bizzacchi JM, Romano AVC, Filho RM. Principal Component Analysis on Recurrent Venous Thromboembolism. Clin Appl Thromb Hemost. 2019 Jan-Dec;25:1076029619895323. doi: 10.1177/1076029619895323.

Литература

1. Martins T. D. et al. Principal component analysis on recurrent venous thromboembolism //Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis. – 2019. – Т. 25. – С. 1076029619895323.
2. Pabinger I., Schneider B. Thrombotic risk in hereditary antithrombin III, protein C, or protein S deficiency: a cooperative, retrospective study //Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. – 1996. – Т. 16. – №. 6. – С. 742-748.
3. Soare A. M., Popa C. Deficiencies of proteins C, S and antithrombin and activated protein C resistance–their involvement in the occurrence of arterial thromboses //Journal of medicine and life. – 2010. – Т. 3. – №. 4. – С. 412.
4. Varrias D. et al. Venous Thromboembolism in Pregnancy: Challenges and Solutions //Vascular Health and Risk Management. – 2023. – С. 469-484.
5. Pabinger I, Schneider B. Thrombotic risk in hereditary antithrombin III, protein C, or protein S deficiency. A cooperative, retrospective study. Gesellschaft fur Thrombose- und Hamostaseforschung (GTH) Study Group on Natural Inhibitors. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1996 Jun;16(6):742-8. doi: 10.1161/01.atv.16.6.742.
6. Soare AM, Popa C. Deficiencies of proteins C, S and antithrombin and activated protein C resistance--their involvement in the occurrence of Arterial thromboses. J Med Life. 2010 Oct-Dec;3(4):412-5. PMID: 24740
7. Varrias D, Spanos M, Kokkinidis DG, Zoumpourlis P, Kalaitzopoulos DR. Venous Thromboembolism in Pregnancy: Challenges and Solutions. Vasc Health Risk Manag. 2023 Jul 20;19:469-484. doi: 10.2147/VHRM.S404537.
8. Martins TD, Annichino-Bizzacchi JM, Romano AVC, Filho RM. Principal Component Analysis on Recurrent Venous Thromboembolism. Clin Appl Thromb Hemost. 2019 Jan-Dec;25:1076029619895323. doi: 10.1177/1076029619895323.

Интерпретация результатов исследования содержит информацию для лечащего врача и не является диагнозом. Информацию из этого раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. Точный диагноз ставит врач, используя как результаты данного обследования, так и нужную информацию из других источников: анамнеза, результатов других обследований и т.д.

Референсные значения

Патогенных вариантов в экзонах 2, 7 гена SERPINC1, экзонах 11, 12 гена PROS1, экзонах 3, 7 гена PROC обнаружено не было.

Форма представления результата

Качественный тест.

Возможные варианты результата: ОБНАРУЖЕНО, НЕ ОБНАРУЖЕНО.

Трактовка результатов исследования «Комплексное исследование недостаточности протеина С, протеина S и антитромбина III при тромбофилии (экзоны 2, 7 гена SERPINC1, экзоны 11, 12 гена PROS1, экзоны 3, 7 гена PROC)»

• Выявление гетерозиготной аберрации в гене PROC подтверждает диагноз гетерозиготного дефицита протеина С. Выявление гомозиготных мутаций в гене PROC подтверждает диагноз гомозиготного дефицита протеина С.
• Выявление гетерозиготной аберрации в гене PROS1 подтверждает диагноз гетерозиготного дефицита протеина S. Выявление гомозиготных мутаций в гене PROS1 подтверждает диагноз гомозиготного дефицита протеина S.
• Выявление гетерозиготной аберрации в гене SERPINC1 подтверждает диагноз гетерозиготного дефицита антитромбина III. Выявление гомозиготных мутаций в гене SERPINC1 подтверждает диагноз гомозиготного дефицита антитромбина III.
• Отсутствие мутаций в генах PROC, PROS1, SERPINC1 не исключает диагноз наследственной тромбофилии.

Литература

1. Martins T. D. et al. Principal component analysis on recurrent venous thromboembolism //Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis. – 2019. – Т. 25. – С. 1076029619895323.
2. Pabinger I., Schneider B. Thrombotic risk in hereditary antithrombin III, protein C, or protein S deficiency: a cooperative, retrospective study //Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. – 1996. – Т. 16. – №. 6. – С. 742-748.
3. Soare A. M., Popa C. Deficiencies of proteins C, S and antithrombin and activated protein C resistance–their involvement in the occurrence of arterial thromboses //Journal of medicine and life. – 2010. – Т. 3. – №. 4. – С. 412.
4. Varrias D. et al. Venous Thromboembolism in Pregnancy: Challenges and Solutions //Vascular Health and Risk Management. – 2023. – С. 469-484.
5. Pabinger I, Schneider B. Thrombotic risk in hereditary antithrombin III, protein C, or protein S deficiency. A cooperative, retrospective study. Gesellschaft fur Thrombose- und Hamostaseforschung (GTH) Study Group on Natural Inhibitors. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1996 Jun;16(6):742-8. doi: 10.1161/01.atv.16.6.742.
6. Soare AM, Popa C. Deficiencies of proteins C, S and antithrombin and activated protein C resistance--their involvement in the occurrence of Arterial thromboses. J Med Life. 2010 Oct-Dec;3(4):412-5. PMID: 24740
7. Varrias D, Spanos M, Kokkinidis DG, Zoumpourlis P, Kalaitzopoulos DR. Venous Thromboembolism in Pregnancy: Challenges and Solutions. Vasc Health Risk Manag. 2023 Jul 20;19:469-484. doi: 10.2147/VHRM.S404537.
8. Martins TD, Annichino-Bizzacchi JM, Romano AVC, Filho RM. Principal Component Analysis on Recurrent Venous Thromboembolism. Clin Appl Thromb Hemost. 2019 Jan-Dec;25:1076029619895323. doi: 10.1177/1076029619895323.