Исследуемый материал
Цельная кровь (с ЭДТА)
Метод определения
ПЦР, секвенирование
Выдаётся заключение врача-генетика!
Исследование частых мутаций в генах ATXN1, ATXN2, ATXN3.
Спиноцеребеллярная атаксия (болезнь Мачадо - Жозефа, СЦА, SCA, OMIM164400) – аутосомно-доминантые церебеллярные атаксии.
В настоящее время известно более двадцати форм этого заболевания. Клиническая картина в основном определяется поражением мозжечка, иногда страдают также базальные ядра, ствол мозга, спинной мозг, зрительные нервы, сетчатка и спинномозговые нервы. Заболевание может проявляться только мозжечковыми нарушениями или их сочетанием с симптомами поражения перечисленных структур. Изредка развивается деменция. Первыми симптомами заболевания бывает незаметно появляющаяся неловкость, неустойчивость при быстрой ходьбе и беге. Через несколько лет у больного постепенно развивается развернутый атаксический синдром, отмечается неловкость и нарушение координации в руках, интенционный тремор конечностей, адиадохокинез (неритмичность, замедленность движений), скандировання речь, характерным образом нарушается почерк (макрография, неровность строк). Характерны симптомы вовлечения пирамидного и экстрапирамидного тракта, офтальмоплегия (паралич мышц глаза), атрофия зрительных нервов, пигментная дегенерация сетчатки, нистагм (непроизвольные ритмические судорожные движения глазного яблока), амиотрофии.
Молекулярно-генетической причиной заболеваний является увеличение числа тринуклеотидных САG повторов в кодирующем гене. Число повторов обратно пропорционально возрасту манифестации, и прямо пропорционально скорости развития и тяжести заболевания. Характерен феномен утяжеление клинических проявлений заболевания из поколения в поколение в пределах одной родословной (более раннее начало и быстрое усиление заболевания, проявление более тяжёлых симптомов у потомков). Феномен антиципации обусловлен нестабильностью повтора и нарастанием его длины при передаче мутантного гена от родителя потомкам. Эффект отцовской передачи (манифестация более ранних и более тяжёлых вариантов болезни у потомков больного отца) обусловлен преимущественным удлинением мутантного повтора в мужском гаметогенезе, тогда как при передаче гена от матери область повтора обычно остается стабильной.
Тип наследования.
Аутосомно-доминантный.
Гены, ответственные за развитие заболевания.
Ген ATXN1 (ATAXIN 1) расположен на хромосоме 6 в регионе 6р22.3. Содержит 9 экзонов. В гене имеется участок тринуклеотидных повторов CAG (в норме их меньше 36, при болезни больше 40). Нормальные аллели гена обычно содержат в составе тринуклеотидного участка вставки от одного до трех CAT-триплетов, отсутствующие в мутантном гене. Их наличие рассматривается как важный фактор стабилизации нормальных аллелей при мейозе.
Ген ATXN2 ( ATAXIN 2) расположен на хромосоме 12 в регионе 12q24.12. Содержит 25 экзонов. В гене имеется участок тринуклеотидных повторов CAG (в норме их 14-31, при болезни - 35-64). Нормальные аллели гена обычно содержат в составе тринуклеотидного участка отдельные вставки CAА-триплетов, стабилизирующих повтор.
Мутации в данном гене приводят также к развитию предрасположенности к боковому амиотрофическому склерозу тип 13.
Ген ATXN3 (ATAXIN 3)расположен на хромосоме 14 в регионе 14q32.12. Содержит 11 экзонов. В гене имеется участок тринуклеотидных повторов CAG (в норме их 12-47, при болезни - 53-86).
Патогенез и клиническая картина.
Данная группа заболеваний относится к поражениям мозжечка, которые передаются по аутосомно-доминантному типу наследования. Мутации в генах приводят к образованию аномальных белковых продуктов, что вызывает повреждение и гибель клеток мозжечка, спинного мозга, коры полушарий большого мозга.
Заболевание может проявляться только мозжечковыми нарушениями или их сочетанием с симптомами поражения перечисленных структур. Изредка развивается деменция. Первыми симптомами заболевания бывает незаметно появляющаяся неловкость, неустойчивость при быстрой ходьбе и беге. Через несколько лет у больного постепенно развивается развернутый атаксический синдром, отмечается неловкость и нарушение координации в руках, интенционный тремор конечностей, адиадохокинез (неритмичность, замедленность движений), скандировання речь, характерным образом нарушается почерк (макрография, неровность строк). Характерны симптомы вовлечения пирамидного и экстрапирамидного тракта, офтальмоплегия (паралич мышц глаза), атрофия зрительных нервов, пигментная дегенерация сетчатки, нистагм (непроизвольные ритмические судорожные движения глазного яблока), амиотрофии.
Спиноцеребеллярная атаксия 1 (SCA 1). Заболевание обычно начинается в возрасте от 30 до 40 лет (возможный разброс – от 4 до 74 лет). Основные клинические симптомы – атаксия, офтальмоплегия, пирамидные и экстрапирамидные расстройства.
Спиноцеребеллярная атаксия 2 (SCA 2). Заболевание обычно начинается в возрасте от 20 до 40 лет (возможный разброс – от 6 до 67 лет). Основные клинические симптомы – атаксия, замедление саккадических движений глазных яблок (саккады - скачкообразные быстрые содружественные фиксирующие движения глаз, возникают, когда взгляд переводится с одного неподвижного предмета на другой), пирамидные и экстрапирамидные расстройства.
Спиноцеребеллярная атаксия 3 (SCA3). Заболевание обычно начинается после 25-30 лет (возможный разброс – от 5 до 70 лет). Основные клинические симптомы - атаксия (в первую очередь наблюдается абазия (нарушение походки)) офтальмоплегия, парез взора вверх, фасцикуляции мышц лица и фасцикуляции мышц языка, феномен “выпученных глаз” (широко раскрытые глазные щели с фиксированными глазными яблоками), пирамидные и экстрапирамидные симптомы (паркинсонизм).
Частота встречаемости: частота встречаемости спиноцеребеллярных атаксий в популяции колеблется в пределах 1—23 случая на 100 000 населения. Заболевания имеют неравномерное географическое и этническое распространение. В России, так же как и в Италии, преобладающей формой являются спиноцеребеллярная атаксия 1-го типа (41% семей), в Индии — спиноцеребеллярная атаксия 2-го типа. Большая частота встречаемости спиноцеребеллярной атаксии 3-го типа отмечена в популяциях Германии (42%), Японии (о. Хонсю - 33,7%), США (23%).
Перечень исследуемых мутаций может быть предоставлен по запросу.
Литература
- Burk, K., Fetter, M., Abele, M., Laccone, F., Brice, A., Dichgans, J., Klockgether, T. Autosomal dominant cerebellar ataxia type I: oculomotor abnormalities in families with SCA1, SCA2, and SCA3. J. Neurol. 246: 789-797, 1999.
- OMIM.
