Метод определения
Секвенирование
Исследование мутаций в гене GCH1.
Тип наследования.
Аутосомно-доминантный.
Чаще выявляется у женщин. Для заболевания описана неполная пенетрантность, которая в большей степени характерна для мужчин и варьирует от 30 до 60%.
Гены, ответственные за развитие заболевания.
Ген GCH1 (GTP CYCLOHYDROLASE I) расположен на хромосоме 14 в регионе 14q22.2 . Содержит 6 экзонов.
Мутации в данном гене приводят также к развитию тетрагидробиоптериндефицитной гиперфенилаланинемии тип В.
Определение заболевания.
Торсионная дистония - хроническое прогрессирующее заболевание, в основе которого лежит поражение экстрапирамидной системы. Характерной особенностью Т. д. является меняющееся, неравномерное распределение мышечного тонуса в отдельных частях тела, сопровождающееся своеобразными гиперкинезами, часто с вращательными движениями. Заболевание встречается редко. Чаще болеют мужчины.
При патологоанатомическом исследовании обнаруживают негрубые дегенеративные изменения в коре головного мозга и более выраженные в базальных ядрах, красном ядре, люисовом теле, черном веществе, зубчатом ядре мозжечка. Как правило, первые признаки Т. д. появляются в возрасте 5—20 лет. Течение заболевания обычно медленно прогрессирующее. Первыми признаками болезни являются непроизвольные движения в одной, чаще нижней, конечности. При этом больные испытывают чувство неловкости походки. Гиперкинезы постепенно распространяются, они возникают и усиливаются при попытках изменить положение тела, сделать любое движение, при стоянии, ходьбе, эмоциональном возбуждении.
В зависимости от локализации гиперкинезов выделяют локальную и генерализованную формы Локальная форма встречается наиболее часто и характеризуется гиперкинезами мышц конечностей и шеи. В конечностях (в каждой в отдельности) могут возникать разнообразные, иногда вычурные непроизвольные движения — хореатические, атетоидные, геми-баллические, тикообразные, миоклонические, тонические спазмы и дрожание. В проксимальных отделах конечностей гиперкинезы выражены сильнее, чем в дистальных. В некоторых случаях гиперкинез мышц правой руки может проявляться клинической картиной синдрома писчего спазма (Писчий спазм). Гиперкинезы мышц шеи вызывают резкие повороты головы назад, вперед, в стороны. В начале заболевания тонические спазмы мышц шеи могут напоминать синдром спастической кривошеи (Кривошея). В дальнейшем появляются и другие непроизвольные движения, не свойственные спастической кривошее.
Переход локальной формы в генерализованную происходит постепенно в разные сроки от начала заболевания и характеризуется развитием гиперкинеза мышц туловища. Постепенно гиперкинезы становятся все более распространенными и выраженными. В связи с гиперкинезом длинных мышц спины изменяется конфигурация позвоночника — появляются его искривления, переразгибание в поясничном и нижнем грудном отделах с резким Лордозом и кифосколиозом. Временами возникают штопорообразные движения туловища. Усиливаются гиперкинезы мышц конечностей, шеи, а иногда появляются спазмы лицевой мускулатуры. Могут наблюдаться нарушения речи. В паузах между гиперкинезами мышечный тонус может быть повышен, понижен, а иногда нормален.
Нередко наблюдается кратковременное застывание больного в аномальных позах. Походка становится вычурной, раскачивающейся («походка верблюда»). Самообслуживание больных затруднено, однако они приспосабливаются к двигательным нарушениям, им удается временно уменьшать или устранять возникающие гиперкинезы и выполнять сложные движения, например, бегать, прыгать, танцевать. В положении больного лежа, в покое и при отвлечении внимания гиперкинезы прекращаются или значительно уменьшаются, во время сна не возникают.
У больных отсутствуют парезы, координаторные, чувствительные и тазовые расстройства. Сухожильные рефлексы сохранены, патологические рефлексы не вызываются. Не наблюдается интеллектуально-мнестических расстройств. При неблагоприятном течении в поздних стадиях болезни могут развиваться деформации суставов, мышечная контрактура туловища и экстрапирамидная ригидность мускулатуры туловища, конечностей, лица, языка, глотки, что сопровождается нарушениями жевания, глотания и дыхания. На сегодняшний день выделяют 17 форм данного заболевания. По результатам лечения препаратами L-дофа некоторые формы классифицируются на ДОФА-зависимую (ригидная) и ДОФА-независимую (гиперкинетическая) формы.
Патогенез и клиническая картина.
Ген GCH1, кодирует фермент GTP циклогидролазу I, участвующую в превращении GTP в тетргидробиоптерин (кофактор тирозин-гидролазы, который необходим для синтеза дофамина, кофактор для фенилаланина гироксилазы, триптофан гироксилазы).
Заболевание характеризуется прогрессирующей дистонией, которая нарастает в течение дня и облегчается в утреннее время после сна. Заболевание легко поддается лечению с помощью препаратов L-ДОФА. Спектр проявлений заболевания достаточно широк: от легких неврологических симптомов (нарушение письма) до ортопедических изменений (эквиноварусная деформация стоп), паркинсонизм, психиатрические изменения. Начинается с постуральной дистонии одной конечности в возрасте около 6 лет (главным образом наблюдается эквиноварусная стопа), которая в течение 10 - 15 лет распространяется на все конечности. В возрасте 10 лет в одной из верхних конечностей проявляется постуральный тремор, который часто впоследствии распространяется на другие конечности. Прогрессирование дистонии замедляется с возрастом и останавливается в четвертой декаде жизни. Ежедневные флуктуации симптомов заболевания в течение дня сокращаются вместе с утиханием прогрессирования дистонии и становятся незаметными в третьей декаде. Асимметрия симптомов наблюдается в течение всего заболевания.
Частота встречаемости: не установлена. Заболевание редкое.
Перечень исследуемых мутаций может быть предоставлен по запросу.
Литература
- Болезни нервной системы, под ред. П.В. Мельничука, т. 2, с. 115. М., 1982;
- Гусев Е.И., Гречко В.Г., и Бурд Г.С. Нервные болезни. с. 618, М., 1988.
- Щагина О.А., Степанова А.А., Дадали Е.Л., Осипова Е.В., Поляков А.В., Картирование локуса заболевания в российской семье с торзионной дистонией // Материалы VI-го съезда Российского общества медицинских генетиков, Медицинская генетика, приложение к N5 , 2010, с.199.
- Hwu, W.-L., Chiou, Y.-W., Lai, S.-Y., Lee, Y.-M. Dopa-responsive dystonia is induced by a dominant-negative mechanism. Ann. Neurol. 48: 609-613, 2000.
- OMIM.
Cтоимость анализов указана без учета взятия биоматериала
