Метод определения
Секвенирование
Исследование мутаций в гене DNM2.
Гены, ответственные за развитие заболевания.
Ген DNM2 (DYNAMIN 2) расположен на хромосоме 19 в регионе 19p13.2, состоит из 22 экзонов, 20 из которых – кодирующие.
Определение заболевания.
Центронуклеарная миопатия (миотубулярная миопатия, ЦНМ, OMIM310400) – наследственное заболевание, характеризующееся клиническими признаками врождённой миопатии и центральным расположением ядер в биоптате скелетных мышц. Преимущественно встречаются мутации в гене миотубулярина -- МТМ1 (Хq28) у больных с Х-сцеплённым рецессивным типом наследования. Мутации в этом гене были выявлены у более чем 90% пациентов мужского пола. На данный момент в гене MTM1 выявлено 207 мутаций, три из которых встречаются чаще других и обуславливают 15% всех Х-сцеплённых ЦНМ. Это мутация сайта сплайсинга c.1261-10AG (в интроне 11), в результате которой происходит включение трёх аминокислот в позиции 420 (7,3%), R241C в экзоне 9 (4%), и c.141-144 delAGAA в экзоне 4, в результате которой происходит сдвиг рамки считывания с 48 аминокислоты (4%). Другие мутации были зарегистрированы в нескольких семьях или являются уникальными. Мутации в гене MTM1 расположены на всей кодирующей последовательности, но наиболее часто встречаются (в порядке убывания) в экзонах 12, 4, 11, 8 и 9. В некоторых семьях наблюдали материнский мозаицизм, что может иметь большое значение для генетического консультирования относительно будущей беременности.
Миотубулярин принадлежит семье фосфатаз, играющих определённую роль в эпигенетической регуляции сигнальных путей, участвующих в росте и дифференциации клеток. Мутации в некоторых гомологах миотубулярина человека связаны с двумя формами периферических нейропатий Шарко – Мари --Тута, CMT 4B1 и CMT 4B2. Так же миотубулярин, как предполагают, участвует в дефосфорилировании фосфатидилинозитол-3-фосфата [PtdIns3P] и PtdIns (3,5)P2. Эти два фосфолипида являются вторичными мессенджерами, играющими ключевую роль в мембранном транспорте. При дефосфориляции PtdIns (3,5)P2 образуется PtdIns5P, функция которого ещё не ясна.
Кроме Х-сцеплённой ЦНМ описаны аутосомно-доминантный и аутосомно-рецессивный типы наследования ЦНМ, ассоциированные с мутациями в гене динамина 2, DNM2 (19p13.2), и гене амфифизина 2 BIN1 (2q14) соответственно. Единичные случаи ЦНМ описаны у больных при мутациях в генах RYR1 и MTMR14. Х-сцеплённая ЦНМ встречается с частотой 2:100000 новорождённых мальчиков, для ЦНМ других типов эпидемиологических данных нет.
Проявления болезни начинаются с рождения, у большинства -- с респираторного дистресс-синдрома, генерализованной мышечной слабости, гипотонии и офтальмоплегии. Часто отмечается выраженное угнетение спонтанной двигательной активности. Признаками заболевания плода во время беременности являются уменьшение движений плода, полигидрамниоз и утончение рёбер на рентгенограмме грудной клетки что, очень редко наблюдается и при других врождённых миопатиях. Младенцы часто рождаются с макросомией и с увеличенной окружностью головы. Часто выявляется неопущение яичек. Иногда присутствует черепно-лицевая дизморфия, нарушение функции черепных нервов, кардиомиопатия и контрактуры тазобедренных и коленных суставов. Уровень КФК нормальный или незначительно повышен. Заболевание характеризуется ранним летальным исходом на первом или втором году жизни. Клинические проявления носительства мутации в гене МТМ1 являются довольно редкими. У гетерозиготных носительниц можно выявить небольшую слабость мимических мышц и, иногда, умеренный птоз или наружную офтальмоплегию, также как симптом встречается недержание мочи. Клинические признаки носительства могут быть более явными в случае дополнительных генетических отклонений, таких как несбалансированная лайонизация Х-хромосомы, или X-структурные хромосомные аномалии. Клинические проявления аутосомно-доминантной и аутосомно-рецессивной форм отличаются от Х-сцеплённой возрастом начала болезни, тяжестью клинических проявлений. Как правило, аутосомно-доминантные формы имеют более поздние сроки манифестации и более мягкое течение, чем при Х-сцеплённом типе наследования, а аутосомно-рецессивные формы являются промежуточными между двумя выше обозначенными.
Перечень исследуемых мутаций может быть предоставлен по запросу.
Литература
- Горбунова В.Н., Савельева-Васильева Е.А., Красильников В.В. Молекулярная неврология. Часть1. Заболевания нервно-мышечной системы - СПб: "Интермедика", 2000. - 320 с.
- Сухоруков В.С., Харламов Д.А. Врожденные миопатии. М.:Пресс-Арт. 2010 – 155 с.
- Goebel H. Congenital myopathies at their molecular dawning. Muscle Nerve, 2003, 27: 527-548.
