Исследуемый материал
Цельная кровь (с ЭДТА)
Метод определения
Секвенирование
Исследование мутаций в гене PTPN11.
Тип наследования.
Аутосомно- доминантный.
Гены, ответственные за развитие заболевания.
Ген PTPN11 (PROTEIN-TYROSINE PHOSPHATASE, NONRECEPTOR-TYPE, 11) расположен на хромосоме 12 в регионе 12q24.13.
Мутации в данном гене приводят также к развитию синдрома Нунан тип1, метахондроматозу, ювенильной миеломоноцитарной лейкемии. Данное заболевание вызывают также мутации в гене RAF1, BRAF.
Определение заболевания.
Синдром LEOPARD – это редкое, аутосомно-доминантное заболевание, которое является аллельным вариантом синдрома Нунан.
Патогенез и клиническая картина.
Ген PTPN11 кодирует белок тирозин- фосфатазу SHP-2. SHP2 -белок является компонентом нескольких внутриклеточных сигнальных путей, участвующих в эмбриональном развитии, которые модулируют клеточное деление, дифференцировку и миграцию, в том числе при посредничестве рецептора эпидермального фактора роста. Последний путь имеет важное значение в формировании полулунных сердечных клапанов.
LEOPARD — это аббревиатура основных симптомов синдрома по списку Gorlin et al., составленному в 1969 году:
- Lentigines – лентиго - пигментные, распространенные, плоские или слегка возвышающиеся пятна желто-коричневого или почти черного цвета диаметра 1,5 – 3,0 см, кое-где сливающиеся, располагающиеся по туловищу и конечностям, однако лицо обычно не поражается.
- ECG abnormalities – изменение ЭКГ (одно- или двусторонняя гипертрофия, удлинение интервала P-Q, отклонение оси сердца, нарушения в проводящей системе сердца);
- Ocular changes – глазной гипертелоризм (широко расставленные глаза);
- Pulmonary stenosis – стеноз легочной артерии и другие пороки сердца (наряду с функциональными шумами в области сердца у отдельных больных обнаруживали изменения со стороны клапанов артерий, аорты, митральных клапанов);
- Abnormalities of genitalia – аномалии развития половых органов (крипторхизм, дисплазия яичек у мальчиков, позднее менархе у девочек);
- Retardation – задержка роста и развития;
- Deafness – нейросенсорная глухота. Наиболее часто (в 84 % случаях) наблюдается лентиго, в 66 % - изменения ЭКГ, в 38 % - стеноз легочной артерии и другие пороки сердца, в 33 % - глухота или тугоухость, карликовый рост (аномалии скелета) в 10 – 25 %, патология гениталий в 13 %, глазной гипертелоризм в 9 % случаев.
Синдром LEOPARD является генетически гетерогенным заболеванием. Тип 1, связанный с мутациями в гене PTPN11, составляет до 90% случаев заболевания. Тип 2 связан с мутациями в гене RAF1, тип 3 – с мутациями в гене BRAF.
Частота встречаемости: 1:1000 000.
Перечень исследуемых мутаций может быть предоставлен по запросу.
Литература
- Козлова С. И., Демикова Н. С. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование. – М.: КМК, 2007 – 448 с.
- Кеннет Л. Джонс «Наследственные синдромы по Девиду Смиту» Атлас-справочник. Москва, Практика, 2011.
- Digilio, M. C., Conti, E., Sarkozy, A., Mingarelli, R., Dottorini, T., Marino, B., Pizzuti, A., Dallapiccola, B. Grouping of multiple-lentigines/LEOPARD and Noonan syndromes on the PTPN11 gene. Am. J. Hum. Genet. 71: 389-394, 2002.
- OMIM.
