№7961GJB2I, Диагностика наследственных форм нейросенсорной тугоухости (гены GJB2, GJB3, GJB6, POU3F4, WFS1) (Diagnosis of hereditary sensorineural hearing loss (GJB2, GJB3, GJB6, POU3F4, WFS1 genes))

Синонимы: Диагностика наследственной нейросенсорной тугоухости (гены GJB2, GJB3, GJB6, POU3F4, WFS1); ДНК-Диагностика нейросенсорной несиндромальной тугоухости (глухоты).

Sensorineural hearing loss, mutations in GJB2, GJB3, GJB6, POU3F4 and WFS1 genes.

Нейросенсорная тугоухость (сенсоневральная потеря слуха, перцептивная тугоухость, кохлеарная невропатия) – форма снижения слуха, при которой поражаются структуры звуковоспринимающего отдела слухового анализатора. Как правило, заболевание обусловлено дефектами сенсорно-эпителиальных клеток кортиева органа улитки внутреннего уха. Реже встречаются нарушения слуха, связанные с повреждением VIII черепного нерва (преддверно-улиткового) или слуховых центров мозга.

Частота врожденных форм нейросенсорной тугоухости составляет 1:700 новорожденных. Считается, что примерно 50% всех случаев врожденной нейросенсорной тугоухости или с ранним началом связаны с различными генетическими аберрациями. Однако в 95% случаев нейросенсорной тугоухости развивается у детей с родителями без нарушения слуха, что часто мешает заподозрить наследственную этиологию состояния.

Тугоухость может быть одним из проявлений специфического наследственного синдрома (синдрома Ваарденбурга, нейрофиброматоза, синдрома Стиклера, синдрома Ашера, синдрома Альпорта и других), однако чаще всего (в 70% случаев) является единственным проявлением, то есть считается несиндромальной тугоухостью (НГ). С точки зрения наследования, около 80% случаев НГ имеют аутосомно-рецессивный тип наследования, 15% – аутосомно-доминантный, около 5% – Х-сцепленный и митохондриальный.

Наиболее частой причиной развития наследственной нейросенсорной тугоухости являются варианты в гене GJB2. Ген GJB2 кодирует трансмембранный белок коннексин-26, который представляет собой белок щелевых контактов. 

В большинстве случаев варианты в гене GJB2 наследуются по аутосомно-рецессивному типу, то есть для возникновения симптомов требуется наличие либо гомозиготной формы носительства, либо двух гетерозиготных (компауд-гетерозиготость). Наиболее распространенным аберрациями являются небольшие делеции c.35delG, c.313_326del14, c.235delC, c.358_360delGAG, c.167delT, а также точечные замены IVS1+1G>A и c.101T>C. Данные патогенные варианты составляют 90-95% всех изменений в гене GJB2.

Вариант c.35delG в гене GJB2 является самым распространенным и обнаруживается у 2-4% европейцев, достигая 70% от всех аберраций в данном гене. Гомо- или компаунд-гетерозиготное носительство c.35delG является наиболее распространенной причиной наследственной глухоты на территории Российской Федерации. Делеция c.313_326del14 встречается с частотой до 7% людей с нарушением слуха и наиболее часто обнаруживается на территории Польши и Литвы, вызывая аутосомно-рецессивную форму нейросенсорной тугоухости. Вариант c.235delC наиболее распространен в регионе близ озера Байкал, а также с высокой частотой обнаруживается у различных народов Азии (Китая, Японии, Монголии) с распространенностью носительства до 0,6%. Реже можно обнаружить патогенную делецию c.358_360delGAG, наиболее типичный для народов Турции, Ирана и других арабских стран. Вариант c.167delT наиболее распространен среди евреев-ашкенази, достигая частоты носительства 7,5%, однако реже встречается и в других популяциях. Замена IVS1+1G>A отличается высокой распространенностью на территории Восточной Европы, в Среднев Азии и России, достигая частоты 11% в Якутии. Вариант c.101T>C ассоциирован с тугоухостью умеренной тяжести со сниженной пенетрантностью и встречается с частотой 1-2% в общей популяции.

Реже варианты в гене GJB2 вызывают аутосомно-доминантную форму несиндромальной тугоухости, а также могут характеризоваться комплексными синдромами, одним из проявлений которых является тугоухость: ладонно-подошвенная кератодермия с тугоухостью, синдром Барта-Памфри, синдром Фовинкеля, синдром Сентера.

Патогенные варианты в гене GJB6 чаще всего вызывают редкую аутосомно-доминантную форму нейросенсорной тугоухости. Ген GJB6 кодирует белок коннексин-30, участвующий в построении щелевых контактов наряду с коннесином-26. Белок выполняет схожую функцию, участвуя в поддержании гомеостаза ионов K+ в перилимфе внутреннего уха. Данная форма тугоухости является врожденной и имеет большую вариабельность тяжести проявлений. Наибольшую клиническую значимость имеют протяженные делеции гена GJB6 (чаще всего, ∆GJB6-D13S1830, ∆GJB6-D13S1854), которые, нередко затрагивая GJB2, могут приводить к аутосомно-рецессивному типу нейросенсорной тугоухости. На данные формы приходится 1-10% всех причин наследственной нейросенсорной тугоухости. Данное исследование позволяет выявлять не только частые делеции ∆GJB6-D13S1830 и ∆GJB6-D13S1854, но и более редкие протяженные делеции и дупликации в данном регионе, которые затрагивают гены GJB2, GJB6. 

Также существуют формы тугоухости, имеющие сцепленное с полом наследование. До 50% из этих форм развиваются при наличии патогенных вариантов в гене POU3F4 и приводят к формированию X-сцепленной нейросенсорной тугоухости. Одноименный кодируемый белок представляет собой транскрипционный фактор, участвующий в развитие органов внутреннего уха. Делеции в этом регионе могут затрагивать как кодирующие области, так и локализоваться в регуляторных регионах, нарушая синтез белка с гена POU3F4. Данное исследование позволяет выявлять делеции гена POU3F4.

Кроме того, ответственным за аутосомно-доминантную форму заболевания является ген WFS1, ассоциированный с характерной низкочастотной формой тугоухости. Гомозиготные варианты в данном гене вызывают редкое состояние - синдром Вольфрама. Состояние включает в себя прогрессирующую нейродегенерацию, формирование диабета и атрофии зрительного нерва до подросткового возраста. Более 90% случаев синдрома Вольфрама вызвано патогенными вариантами в гене WFS1. Делеции в данном гене встречаются редко, но также приводят к развитию синдрома Вольфрама.

Анализ проводят при подозрении на несиндромальную нейросенсорную тугоухость, а также с целью дифференциальной диагностики данного заболевания с другими формами наследственной тугоухости и с приобретенной тугоухостью.

1. Клинические рекомендации МЗ РФ. Сенсоневральная тугоухость у взрослых. Национальная медицинская ассоциация оториноларингологов. – 2016.  
2. Клинические рекомендации МЗ РФ. Сенсоневральная тугоухость у детей. Национальная ассоциация оториноларингологов. – 2016.  
3. Carelli V. et al. International consensus statement on the clinical and therapeutic management of Leber hereditary optic neuropathy //Journal of Neuro-Ophthalmology. – 2017. – Т. 37. – №. 4. – С. 371-381.  
4. Egilmez O. K., Kalcioglu M. T. Genetics of nonsyndromic congenital hearing loss //Scientifica. – 2016. – Т. 2016.  
5. Korver A. M. H. et al. Congenital hearing loss //Nature reviews Disease primers. – 2017. – Т. 3. – №. 1. – С. 1-17.  
6. Majander A. et al. Childhood-onset Leber hereditary optic neuropathy //British Journal of Ophthalmology. – 2017. – Т. 101. – №. 11. – С. 1505-1509.  
7. Newman N. J. et al. Visual outcomes in Leber hereditary optic neuropathy patients with the m. 11778G> A (MTND4) mitochondrial DNA mutation //Journal of Neuro-Ophthalmology. – 2020. – Т. 40. – №. 4. – С. 547-557.  
8. Renauld J. M., Basch M. L. Congenital deafness and recent advances towards restoring hearing loss //Current protocols. – 2021. – Т. 1. – №. 3. – С. e76. 
9. Walid A. L. A. et al. First report of prevalence c. IVS1+ 1G> A and del (GJB6-13S1854) mutations in Syrian families with non-syndromic sensorineural hearing loss //International journal of pediatric otorhinolaryngology. – 2017. – Т. 92. – С. 82-87.  
10. Xia H. et al. GJB2 c. 235delC variant associated with autosomal recessive nonsyndromic hearing loss and auditory neuropathy spectrum disorder //Genetics and Molecular Biology. – 2019. – Т. 42. – С. 48-51. 
11. Yang T. et al. Diagnosis, intervention, and prevention of genetic hearing loss //Hearing Loss: Mechanisms, Prevention and Cure. – 2019. – С. 73-92.  
12. Zytsar M. V. et al. Updated carrier rates for c. 35delG (GJB2) associated with hearing loss in Russia and common c. 35delG haplotypes in Siberia //BMC medical genetics. – 2018. – Т. 19. – №. 1. – С. 1-9.  

Специальной подготовки не требуется.

1. Клинические рекомендации МЗ РФ. Сенсоневральная тугоухость у взрослых. Национальная медицинская ассоциация оториноларингологов. – 2016.  
2. Клинические рекомендации МЗ РФ. Сенсоневральная тугоухость у детей. Национальная ассоциация оториноларингологов. – 2016.  
3. Carelli V. et al. International consensus statement on the clinical and therapeutic management of Leber hereditary optic neuropathy //Journal of Neuro-Ophthalmology. – 2017. – Т. 37. – №. 4. – С. 371-381.  
4. Egilmez O. K., Kalcioglu M. T. Genetics of nonsyndromic congenital hearing loss //Scientifica. – 2016. – Т. 2016.  
5. Korver A. M. H. et al. Congenital hearing loss //Nature reviews Disease primers. – 2017. – Т. 3. – №. 1. – С. 1-17.  
6. Majander A. et al. Childhood-onset Leber hereditary optic neuropathy //British Journal of Ophthalmology. – 2017. – Т. 101. – №. 11. – С. 1505-1509.  
7. Newman N. J. et al. Visual outcomes in Leber hereditary optic neuropathy patients with the m. 11778G> A (MTND4) mitochondrial DNA mutation //Journal of Neuro-Ophthalmology. – 2020. – Т. 40. – №. 4. – С. 547-557.  
8. Renauld J. M., Basch M. L. Congenital deafness and recent advances towards restoring hearing loss //Current protocols. – 2021. – Т. 1. – №. 3. – С. e76. 
9. Walid A. L. A. et al. First report of prevalence c. IVS1+ 1G> A and del (GJB6-13S1854) mutations in Syrian families with non-syndromic sensorineural hearing loss //International journal of pediatric otorhinolaryngology. – 2017. – Т. 92. – С. 82-87.  
10. Xia H. et al. GJB2 c. 235delC variant associated with autosomal recessive nonsyndromic hearing loss and auditory neuropathy spectrum disorder //Genetics and Molecular Biology. – 2019. – Т. 42. – С. 48-51. 
11. Yang T. et al. Diagnosis, intervention, and prevention of genetic hearing loss //Hearing Loss: Mechanisms, Prevention and Cure. – 2019. – С. 73-92.  
12. Zytsar M. V. et al. Updated carrier rates for c. 35delG (GJB2) associated with hearing loss in Russia and common c. 35delG haplotypes in Siberia //BMC medical genetics. – 2018. – Т. 19. – №. 1. – С. 1-9.  

• симптомы снижения слуха (признаки нейросенсорной тугоухости);
• подозрение на наследственную форму нейросенсорной тугоухости;
• наличие признаков снижения слуха у ближайших родственников;
• установленный диагноз наследственной нейросенсорной тугоухости у родственника первой линии родства;
• планирование семьи.

1. Клинические рекомендации МЗ РФ. Сенсоневральная тугоухость у взрослых. Национальная медицинская ассоциация оториноларингологов. – 2016.  
2. Клинические рекомендации МЗ РФ. Сенсоневральная тугоухость у детей. Национальная ассоциация оториноларингологов. – 2016.  
3. Carelli V. et al. International consensus statement on the clinical and therapeutic management of Leber hereditary optic neuropathy //Journal of Neuro-Ophthalmology. – 2017. – Т. 37. – №. 4. – С. 371-381.  
4. Egilmez O. K., Kalcioglu M. T. Genetics of nonsyndromic congenital hearing loss //Scientifica. – 2016. – Т. 2016.  
5. Korver A. M. H. et al. Congenital hearing loss //Nature reviews Disease primers. – 2017. – Т. 3. – №. 1. – С. 1-17.  
6. Majander A. et al. Childhood-onset Leber hereditary optic neuropathy //British Journal of Ophthalmology. – 2017. – Т. 101. – №. 11. – С. 1505-1509.  
7. Newman N. J. et al. Visual outcomes in Leber hereditary optic neuropathy patients with the m. 11778G> A (MTND4) mitochondrial DNA mutation //Journal of Neuro-Ophthalmology. – 2020. – Т. 40. – №. 4. – С. 547-557.  
8. Renauld J. M., Basch M. L. Congenital deafness and recent advances towards restoring hearing loss //Current protocols. – 2021. – Т. 1. – №. 3. – С. e76. 
9. Walid A. L. A. et al. First report of prevalence c. IVS1+ 1G> A and del (GJB6-13S1854) mutations in Syrian families with non-syndromic sensorineural hearing loss //International journal of pediatric otorhinolaryngology. – 2017. – Т. 92. – С. 82-87.  
10. Xia H. et al. GJB2 c. 235delC variant associated with autosomal recessive nonsyndromic hearing loss and auditory neuropathy spectrum disorder //Genetics and Molecular Biology. – 2019. – Т. 42. – С. 48-51. 
11. Yang T. et al. Diagnosis, intervention, and prevention of genetic hearing loss //Hearing Loss: Mechanisms, Prevention and Cure. – 2019. – С. 73-92.  
12. Zytsar M. V. et al. Updated carrier rates for c. 35delG (GJB2) associated with hearing loss in Russia and common c. 35delG haplotypes in Siberia //BMC medical genetics. – 2018. – Т. 19. – №. 1. – С. 1-9.  

Единицы измерения: тест качественный. 

Трактовка результатов исследования «Диагностика наследственных форм нейросенсорной тугоухости (гены GJB2, GJB3, GJB6, POU3F4, WFS1)»

1. Клинические рекомендации МЗ РФ. Сенсоневральная тугоухость у взрослых. Национальная медицинская ассоциация оториноларингологов. – 2016.  
2. Клинические рекомендации МЗ РФ. Сенсоневральная тугоухость у детей. Национальная ассоциация оториноларингологов. – 2016.  
3. Carelli V. et al. International consensus statement on the clinical and therapeutic management of Leber hereditary optic neuropathy //Journal of Neuro-Ophthalmology. – 2017. – Т. 37. – №. 4. – С. 371-381.  
4. Egilmez O. K., Kalcioglu M. T. Genetics of nonsyndromic congenital hearing loss //Scientifica. – 2016. – Т. 2016.  
5. Korver A. M. H. et al. Congenital hearing loss //Nature reviews Disease primers. – 2017. – Т. 3. – №. 1. – С. 1-17.  
6. Majander A. et al. Childhood-onset Leber hereditary optic neuropathy //British Journal of Ophthalmology. – 2017. – Т. 101. – №. 11. – С. 1505-1509.  
7. Newman N. J. et al. Visual outcomes in Leber hereditary optic neuropathy patients with the m. 11778G> A (MTND4) mitochondrial DNA mutation //Journal of Neuro-Ophthalmology. – 2020. – Т. 40. – №. 4. – С. 547-557.  
8. Renauld J. M., Basch M. L. Congenital deafness and recent advances towards restoring hearing loss //Current protocols. – 2021. – Т. 1. – №. 3. – С. e76. 
9. Walid A. L. A. et al. First report of prevalence c. IVS1+ 1G> A and del (GJB6-13S1854) mutations in Syrian families with non-syndromic sensorineural hearing loss //International journal of pediatric otorhinolaryngology. – 2017. – Т. 92. – С. 82-87.  
10. Xia H. et al. GJB2 c. 235delC variant associated with autosomal recessive nonsyndromic hearing loss and auditory neuropathy spectrum disorder //Genetics and Molecular Biology. – 2019. – Т. 42. – С. 48-51. 
11. Yang T. et al. Diagnosis, intervention, and prevention of genetic hearing loss //Hearing Loss: Mechanisms, Prevention and Cure. – 2019. – С. 73-92.  
12. Zytsar M. V. et al. Updated carrier rates for c. 35delG (GJB2) associated with hearing loss in Russia and common c. 35delG haplotypes in Siberia //BMC medical genetics. – 2018. – Т. 19. – №. 1. – С. 1-9.