№562, Исследование мутаций в гене EGFR (делеции и инсерции в 19 экзоне, инсерции в 20 экзоне (ассоциированные с резистентностью к ТКИ)

Тест используется для определения наличия активирующих мутаций в гене EGFR для решения вопроса о проведении таргетной терапии. 

Ген EGFR (ген рецептора эпидермального фактора роста) кодирует трансмембранную тирозинкиназу с внеклеточным лиганд-связывающим доменом и внутриклеточным компонентом, включающим тирозинкиназный домен. Связывание лиганда с EGFR ведет к гомо- и гетеродимеризации рецептора с последующей активацией его тирозинкиназного домена. Передача сигнала, индуцированная EGFR, происходит с помощью сигнальных путей PI3K/AKT/mTOR, RAS/RAF/MAPK и JAK/STAT. EGFR участвует в регуляции большого количества онкогенных механизмов. 

Мутации в 18-21 экзонах гена EGFR встречаются у 10-20% пациентов с аденокарциномой легкого. Драйверные мутации в гене EGFR занимают ведущую роль в патогенезе немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), обуславливая повышенную конституциональную активность EGFR. При НМРЛ мутации в EGFR возникают в 4 экзонах, которые кодируют внутриклеточный домен рецептора, и чаще всего в экзоне 19 (45% случаев (чаще всего делеции)). Второй по распространенности мутацией в гене EGFR является L858R-аберрация, точечная мутация в 21 экзоне (40%). Несмотря на это, распространённость данных аберраций может варьировать в различных популяциях. При НМРЛ мутации в EGFR чаще встречаются при аденокарциноме, но также описаны случаи и при плоскоклеточной карциноме. 

Активирующие мутации являются предикторами эффективности применения тирозинкиназных ингибиторов EGFR (ТКИ EGFR), и их наличие является показанием для назначения ТКИ EGFR у пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легкого (RUSSCO 2019). Наиболее значимыми предиктивными маркерами эффективности терапии являются делеции в 19 экзоне и L858R. Менее распространенные альтерации, такие как инсерции в 19 экзоне, L861Q, G719X, также связаны с ответом на терапию ТКИ EGFR, хотя степень ответа при данных мутаций не до конца изучена. При наличии минорных аберраций в гене EGFR также рекомендовано назначение ТКИ EGFR. Инсерции в 20 экзоне являются предикторами резистентности к терапии, исключением является инсерция A763_Y764insFQEA, ассоциированная с чувствительностью к ТКИ EGFR. Следовательно, при наличии инсерций в 20 экзоне (исключение: A763_Y764insFQEA) не рекомендовано назначение таргетной терапии. 

У пациентов с НМРЛ, которые проходят терапию ингибиторами тирозинкиназ, могут появляться так называемые вторичные мутации в гене EGFR, в результате которых развивается резистентность к используемым препаратам. Точечная мутация T790M, приводящая к замене треонина на метионин, в более чем половине случаев является причиной приобретенной резистентности к ТКИ EGFR 1 и 2 поколений. Данная аберрация нарушает связывание ингибиторов тирозинкиназы с белком путем повышения аффинности к АТФ. При наличии T790M рекомендовано назначение ТКИ EGFR 3 поколения (RUSSCO 2019).

1. Лактионов К.К., Артамонова Е.В., Бредер В.В., Горбунова В.А., Моисеенко Ф.В., Реутова Е.В. и соавт. Практические рекомендации по лекарственному лечению немелкоклеточного рака легкого. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2019 (том 9). С. 32–48. 
2. Planchard D, Popat S, Kerr K, Novello S, Smit EF, Faivre-Finn C, et al. Metastatic non-small cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2018. doi:10.1093/annonc/mdy275. 
3. Ettinger DS, Wood DE, Aggarwal C, Aisner DL, Akerley W, Bauman JR, et al. NCCN Guidelines Insights: Non–Small Cell Lung Cancer, Version 1.2020. J Natl Compr Cancer Netw J Natl Compr Canc Netw 2019;17:1464–72. doi:10.6004/jnccn.2019.0059. 
4. N. Imyanitov E, A. Demidova I, Gordiev M, Filipenko M, V. Kekeyeva T, K. Moliaka Y, et al. Distribution of EGFR Mutations in 10,607 Russian Patients with Lung Cancer. vol. 20. 2016. doi:10.1007/s40291-016-0213-4. 
5. O’Kane GM, Bradbury PA, Feld R, Leighl NB, Liu G, Pisters KM, et al. Uncommon EGFR mutations in advanced non-small cell lung cancer. Lung Cancer 2017. doi:10.1016/j.lungcan.2017.04.016.

1. Лактионов К.К., Артамонова Е.В., Бредер В.В., Горбунова В.А., Моисеенко Ф.В., Реутова Е.В. и соавт. Практические рекомендации по лекарственному лечению немелкоклеточного рака легкого. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2019 (том 9). С. 32–48. 
2. Planchard D, Popat S, Kerr K, Novello S, Smit EF, Faivre-Finn C, et al. Metastatic non-small cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2018. doi:10.1093/annonc/mdy275. 
3. Ettinger DS, Wood DE, Aggarwal C, Aisner DL, Akerley W, Bauman JR, et al. NCCN Guidelines Insights: Non–Small Cell Lung Cancer, Version 1.2020. J Natl Compr Cancer Netw J Natl Compr Canc Netw 2019;17:1464–72. doi:10.6004/jnccn.2019.0059. 
4. N. Imyanitov E, A. Demidova I, Gordiev M, Filipenko M, V. Kekeyeva T, K. Moliaka Y, et al. Distribution of EGFR Mutations in 10,607 Russian Patients with Lung Cancer. vol. 20. 2016. doi:10.1007/s40291-016-0213-4. 
5. O’Kane GM, Bradbury PA, Feld R, Leighl NB, Liu G, Pisters KM, et al. Uncommon EGFR mutations in advanced non-small cell lung cancer. Lung Cancer 2017. doi:10.1016/j.lungcan.2017.04.016.

• Рекомендовано всем пациентам с местно-распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого. Для определения показаний к назначению таргетной терапии тирозинкиназными ингибиторами EGFR.

1. Лактионов К.К., Артамонова Е.В., Бредер В.В., Горбунова В.А., Моисеенко Ф.В., Реутова Е.В. и соавт. Практические рекомендации по лекарственному лечению немелкоклеточного рака легкого. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2019 (том 9). С. 32–48. 
2. Planchard D, Popat S, Kerr K, Novello S, Smit EF, Faivre-Finn C, et al. Metastatic non-small cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2018. doi:10.1093/annonc/mdy275. 
3. Ettinger DS, Wood DE, Aggarwal C, Aisner DL, Akerley W, Bauman JR, et al. NCCN Guidelines Insights: Non–Small Cell Lung Cancer, Version 1.2020. J Natl Compr Cancer Netw J Natl Compr Canc Netw 2019;17:1464–72. doi:10.6004/jnccn.2019.0059. 
4. N. Imyanitov E, A. Demidova I, Gordiev M, Filipenko M, V. Kekeyeva T, K. Moliaka Y, et al. Distribution of EGFR Mutations in 10,607 Russian Patients with Lung Cancer. vol. 20. 2016. doi:10.1007/s40291-016-0213-4. 
5. O’Kane GM, Bradbury PA, Feld R, Leighl NB, Liu G, Pisters KM, et al. Uncommon EGFR mutations in advanced non-small cell lung cancer. Lung Cancer 2017. doi:10.1016/j.lungcan.2017.04.016.

Форма представления результата: качественный. 

Референсные значения: делеций и инсерций в 19 экзоне, инсерций в 20 экзоне (ассоциированных с резистентностью к ТКИ), мутаций S768I (c.2303G>T; p.Ser768Ile), T790M (c.2369C>T; p.Thr790Met), L858R (c.2573T>G; p.Leu858Arg), L861Q (c.2582T>A; p.Leu861Gln), G719Х (c.2155G>C/A/T; p.Gly719Arg/Ser/Cys) не обнаружено

Интерпретация результата: 

Отсутствие мутаций в гене EGFR свидетельствует об отсутствии эффективности применения таргетной терапии ТКИ EGFR. 

Отсутствие мутаций в гене EGFR значительно увеличивает вероятность обнаружения других чувствительных к таргетной терапии аберраций в генах BRAF, ALK, ROS1 у пациентов с немелкоклеточным раком легкого, так как альтерации в перечисленных генах обычно не сосуществуют. 

Наличие резистентных к терапии инсерций в 20 экзоне также свидетельствует об отсутствии эффективности применения таргетной терапии ТКИ EGFR. 

Наличие активирующих мутаций в гене EGFR (делеции в 19 экзоне, L858R, инсерции в 19 экзоне, L861Q, G719X) свидетельствует об эффективности назначения ТКИ EGFR у пациентов с метастатическим НМРЛ. 

Наличие мутации T790M в гене EGFR ассоциировано с эффективностью применения ТКИ EGFR 3 поколения.

1. Лактионов К.К., Артамонова Е.В., Бредер В.В., Горбунова В.А., Моисеенко Ф.В., Реутова Е.В. и соавт. Практические рекомендации по лекарственному лечению немелкоклеточного рака легкого. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2019 (том 9). С. 32–48. 
2. Planchard D, Popat S, Kerr K, Novello S, Smit EF, Faivre-Finn C, et al. Metastatic non-small cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2018. doi:10.1093/annonc/mdy275. 
3. Ettinger DS, Wood DE, Aggarwal C, Aisner DL, Akerley W, Bauman JR, et al. NCCN Guidelines Insights: Non–Small Cell Lung Cancer, Version 1.2020. J Natl Compr Cancer Netw J Natl Compr Canc Netw 2019;17:1464–72. doi:10.6004/jnccn.2019.0059. 
4. N. Imyanitov E, A. Demidova I, Gordiev M, Filipenko M, V. Kekeyeva T, K. Moliaka Y, et al. Distribution of EGFR Mutations in 10,607 Russian Patients with Lung Cancer. vol. 20. 2016. doi:10.1007/s40291-016-0213-4. 
5. O’Kane GM, Bradbury PA, Feld R, Leighl NB, Liu G, Pisters KM, et al. Uncommon EGFR mutations in advanced non-small cell lung cancer. Lung Cancer 2017. doi:10.1016/j.lungcan.2017.04.016.