№1376, Митотан, плазма крови (Mitotane, o, p′-DDD, plasma)

Лекарственный мониторинг терапии препаратами митотана.

Митотан – 1-(2-хлорфенил)-1-(4-хлорфенил)-2,2-дихлорэтан (о, п′-DDD) – базовое и в настоящее время безальтернативное по эффективности вещество, применяемое в химиотерапии адренокортикального рака, начиная с 1970 г. Относится к производным инсектицида ДДТ, исследования его эффекта на животных в свое время послужили толчком к разработке лекарственного препарата: под действием ДДТ отмечалась резкая атрофия надпочечников. 

Адренокортикальный рак – редкая злокачественная опухоль, исходящая из коркового слоя надпочечников, которая может быть гормонально-активной, становясь причиной субклинического или манифестного синдрома Иценко-Кушинга (СИК) и/или вирильного синдрома. У некоторых пациентов гормонально-неактивная опухоль может быть обнаружена случайно. Адренокортикальный рак характеризуется поздним сроком выявления и агрессивностью клинического течения. Механизмы химиотерапевтического действия митотана основаны преимущественно на его адренолитическом эффекте, который приводит к клеточной дегенерации коры надпочечника, избирательно воздействуя на пучковую, частично сетчатую зону, не затрагивая клубочковую зону. 

Митотан – трудный для контроля дозировки препарат в связи с длительным периодом полувыведения, токсичностью и узким терапевтическим диапазоном. Митотан может накапливаться в жировой ткани, которая становится основным его резервуаром, удлиняя таким образом период полувыведения, который может увеличиваться от 18 до 159 дней при постепенном высвобождении из участков первичного накопления. В связи с такой особенностью, даже при одинаковой ежедневной дозе приема, концентрация препарата в крови может нарастать, что диктует необходимость ее мониторирования и постоянной коррекции дозы. Наиболее эффективное воздействие на опухоль при приемлемой степени токсичности наблюдали при диапазоне концентраций митотана в сыворотке/плазме крови от 14 до 20 мкг/мл. При уровне выше 20 мкг/мл возрастает риск тяжелых побочных эффектов (в том числе желудочно-кишечных и неврологических), без дальнейших преимуществ в плане эффективности. Достижение целевой концентрации митотана не всегда зависит от текущей дозы препарата, а в большей степени определяется кумулятивной дозой, что связано с его длительным периодом полувыведения. Корректировка дозировки не приводит к немедленному изменению уровня лекарства в плазме. 

Подбор дозы проводят на основе контроля концентрации препарата в крови и его клинической переносимости вплоть до достижения терапевтического диапазона. Увеличение дозы проводят постепенно, целевые концентрации обычно достигаются в течение 3-5 месяцев. 

В соответствии с Клиническими рекомендациями «Адренокортикальный рак» (МЗ РФ, 2018), оценивать уровень митотана в крови необходимо: каждые 4-8 недель до достижения целевой зоны; при ее достижении – каждые три месяца в течение двух лет, затем через более длительные временные интервалы, а также при возникновении побочных эффектов. 

По рекомендации производителей препарата, при подборе дозировки следует осуществлять частый контроль достигаемой концентрации в крови, например, после каждого изменения дозы вплоть до достижения оптимальных терапевтических значений, а также регулярно и по их достижении, например, ежемесячно. Мониторинг может быть целесообразен и после прекращения терапии (например, с интервалом в два месяца), так как вследствие длительного срока полувыведения в крови долго могут сохраняться значимые концентрации препарата. Более частый контроль достигаемых концентраций рекомендован при лечении пациентов с избыточным весом или недавней потерей веса (например, каждые две недели).