№571, Обнаружение мутаций в 12, 13, 59, 61, 117, 146 кодонах гена NRAS

Тест используется для определения мутаций в кодонах 12,13 (экзон 2), 59, 61 (экзон 3), 117, 146 (экзон 4) гена NRAS для решения вопроса о проведении таргетной терапии.

Ген NRAS расположен на на хромосоме 1 в позиции 13.2 и кодирует одноимённый белок, который является протоонкогеном из семейства белков RAS. Эти белки представляют собой ГТФ (гуанозинтрифосфат)-азы, которые функционируют как молекулярные переключатели, регулирующие сигнальный путь MAPK, ответственные за клеточную пролиферацию и выживание. Так, белки RAS существуют в двух состояниях: неактивной (ГДФ, гуанозиндифосфатаза) и активной (ГТФ). Белки данного семейства обычно регулируются двумя способами: факторами обмена гуаниновых нуклеотидов (GEF), способствующими диссоциации ГДФ и связыванию ГТФ, и ГТФ-аза-активирующие белки (GAP), которые стимулируют внутреннюю ГТФ-азную активность белков RAS, что приводит к выключению передачи сигналов от данных белков. NRAS занимает ведущую позицию в регуляции передачи сигнала от ряда основных рецепторов факторов роста, в том числе EGFR. Активирующие аберрации в гене NRAS изменяют ГТФ-азную активность белка и блокируют способность его деактивации, что ведет к гиперактивации внутриклеточных путей передачи сигнала, контролирующих рост и пролиферацию клеток. Наиболее часто подвержены альтерациям кодоны 12, 13, 61 в гене NRAS, значительно реже кодоны 59, 61, 117, 146. Мутации в гене NRAS являются менее распространенными при новообразованиях, чем в гене KRAS. Данные аберрации наблюдаются при меланоме кожи (~20%), при раке щитовидной железы (~15% в зависимости от гистологического типа), при остром миелоидном лейкозе (~15%), менее часто при колоректальном раке, холангиокарциноме и ряда других опухолей. 

Колоректальный рак. Мутации в гене NRAS наблюдаются в 4-9% случаев колоректального рака. В соответствии с RUSSCO всем пациентам с IV стадией заболевания рекомендовано определение мутаций в гене NRAS для определения дальнейшей тактики ведения пациента. Наличие мутации в гене NRAS ассоциировано с резистентностью к терапии анти-EGFR антителами у пациентов с метастатическим КРР. 

Меланома кожи. Распространенность аберраций в гене составляет около 15-30% случаев меланомы кожи. Мутации в генах NRAS чаще встречаются при меланоме кожи без хронического солнечного воздействия (CSD), чем в опухолях, связанных с CSD: 20-22% против 0-15%, соответственно. Мутации в гене NRAS представляют собой прогностический маркер. За исключением редких случаев причин резистентности к терапии BRAF-ингибиторами, активирующие мутации в генах BRAF, NRAS и c-KIT являются взаимоисключающими.

1. Michielin O, Van Akkooi ACJ, Ascierto PA, Dummer R, Keilholz U. Cutaneous melanoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2019. doi:10.1093/annonc/mdz411.
2. Федянин М.Ю., Гладков О.А., Гордеев С.С., Рыков И.В., Трякин А.А. и соавт. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака ободочной кишки и ректосигмоидного соединения. Злокачественные опухоли : Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2019 (том 9). С. 324–364. 
3. Hobbs GA, Der CJ, Rossman KL. RAS isoforms and mutations in cancer at a glance. J Cell Sci. 2016;129(7):1287‐1292. doi:10.1242/jcs.182873 
4. Serebriiskii, I.G., Connelly, C., Frampton, G. et al. Comprehensive characterization of RAS mutations in colon and rectal cancers in old and young patients. Nat Commun 10, 3722 (2019). https://doi.org/10.1038/s41467-019-11530-0. 
5. Gimple RC, Wang X. RAS: Striking at the Core of the Oncogenic Circuitry . Front Oncol 2019;9:965. 
6. Muñoz-Maldonado C, Zimmer Y, Medová M. A Comparative Analysis of Individual RAS Mutations in Cancer Biology. Front Oncol. 2019; 9:1088. Published 2019 Oct 18. doi:10.3389/fonc.2019.01088