Исследуемый материал
фиксированные формалином и залитые парафином блоки тканей со стеклами
Метод определения
Полимеразная цепная реакция
Тест используется для определения наличия метилирования MGMT для возможности персонализации терапии.
Ген O6-метилгуанин-ДНК-метилтрансферазы (MGMT) расположен на хромосоме 10q26.3 и кодирует высоко эволюционно консервативный и повсеместно экспрессируемый фермент, участвующий в репарации ДНК. MGMT действует путем удаления алкильных продуктов присоединения из положения O6 гуанина на уровне ДНК, тем самым противодействуя летальному воздействию алкилирующих агентов. В процессе репарации метиловый фрагмент продукта присоединения O6-метилгуанина переносится на белок MGMT, который впоследствии подвергается необратимому ингибированию. Напротив, дефектная функция MGMT приводит к сохранению продукта присоединения O6-метилгуанина, что приводит к неправильной репарации и нарушению репарации ошибочного спаривания нуклеотидов во время репликации ДНК, что в конечном итоге приводит к остановке клеточного цикла и апоптозу. Важно, что эпигенетическая модификация приводит к выключению гена MGMT, обычно за счет метилирования островка цитозин-фосфат-гуанин (CpG) в специфических сайтах CpG в промоторе гена MGMT. Следовательно, метилирование промотора гена MGMT вызывает потерю / низкие уровни функционального белка MGMT, вызывая тем самым неадекватную репарацию алкилирования ДНК в ответ на алкилирующую химиотерапию.
Согласно зарубежным и отечественным рекомендациям, определение метилирования промотерной области гена MGMT является обязательной частью молекулярной диагностики всех глиальных опухолей, имеющих степень злокачественности (G)- III-IV. Метилирование гена MGMT отмечается в половине всех случаев глиом со степенью злокачественности G IV. Также аберрация гена MGMT часто ассоциирована с наличием мутаций в гене IDH1/2. Пациенты с глиобластомой и наличием метилирования гена MGMT имеют более благоприятный прогноз по сравнению с пациентами, имеющих негативный статус метилирования. Метилирование гена MGMT является предиктором эффективности терапии алкилирующими препаратами, такими как темозоломид и ломустин.
Литература
- Кобяков Г. Л., Абсалямова О. В., Бекяшев А. Х., Голанов А. В., Измайлов Т. Р., Коновалов А. Н. и соавт. Практические рекомендации по лекарственному лечению первичных опухолей центральной нервной системы. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2020 (том 10).07.
- Mansouri A, Hachem LD, Mansouri S, et al. MGMT promoter methylation status testing to guide therapy for glioblastoma: refining the approach based on emerging evidence and current challenges. Neuro Oncol; Published 5 September 2018. doi: 10.1093/neuonc/noy132.
- Wick W, Weller M, van den Bent M, et al. MGMT testing – the challenges for biomarker-based glioma treatment. Nat Rev Neurol 2014;10:372-85.
- Nabors LB, Portnow J, Ahluwalia M, Baehring J, Brem H, Brem S, et al. Central nervous system cancers, version 3.2020. JNCCN J Natl Compr Cancer Netw 2020. doi:10.6004/JNCCN.2020.0052.
- Nath SK, Trifiletti DM, Zaorsky NG, Rusthoven CG. Central Nervous System Cancers. Absol. Clin. Radiat. Oncol. Rev., 2019. doi:10.1007/978-3-319-96809-4_3.
