Исследуемый материал
Цельная кровь (с ЭДТА)
Метод определения
ПЦР, секвенирование
Выдаётся описание результатов врачом-генетиком!
Исследование частых мутаций в гене CYP21OHB.
Тип наследования.
Аутосомно-рецессивный.
Гены, ответственные за развитие заболевания. CYP21A2 (CYP21OHB) (CYTOCHROME P450, FAMILY 21, SUBFAMILY A, POLYPEPTIDE 2)
Ген 21-гидроксилазы. Картирован на хромосоме 6p21.33. Ген 21-гидроксилазы и псевдоген 21-гидроксилазы (CYP21OHA) организованы в тандем-повторы с генами С4В и С4А комплемента между генами гистосовместимости HLA-B и HLA-DR.. Ген CYP21OHB состоит из 10 экзонов, имеет длину 6.3 т.п.н. Ген и псевдоген гомологичны на 98%. Гипотетический продукт псевдогена полностью не функционален.
Определение заболевания.
Адреногенитальный синдром - заболевание, обусловленное генетическим дефектом ферментативных систем, участвующих в синтезе кортикостероидов, и сопровождающееся аномалиями полового и соматического развития, гиперандрогенией.
Патогенез и клиническая картина.
Наиболее часто встречается тип гиперплазии надпочечников, вызванный дефицитом 21-гидроксилазы. Встречаются также формы заболевания, обусловленные дефицитом других ферментов (и, соответственно, мутациями в других генах)- 3-β-дегидрогеназы, 11- β -гидроксилазы, 17-α-гидроксилазы, 18-гидроксилазы, прегненолонсинтетазы (десмолазы). Дефицит 21-гидроксилазы приводит к нарушению образования дезоксикортикостерона и 11-дезоксикортизола. Биосинтез андрогенов не нарушен, что приводит к их избыточной продукции еще при внутриутробном развитии. У новорожденных девочек отмечается разная степень маскулинизации от умеренной гипертрофии клитора до полного срастания губно-мошоночных складок с формированием предстательной железы, мошонки, полового члена с отверстием мочеиспускательного канала. Внутренние половые органы сформированы правильно, кариотип 46,ХХ. Отмечается гиперпигментация околососковой и генитальной областей. У мальчиков основными клиническими симптомами являются раннее половое развитие и низкий рост, связанный с преждевременным закрытием зон роста эпифизов.
Для вирильной формы адреногенитального синдрома, составляющей 1/3 случаев, характерны данные признаки, при этом электролитный баланс, уровень кортизола и альдостерона в норме. Для данной формы характерна мутация I172N.
Сольтеряющая форма составляет 2/3 классических случаев адреногенитального синдрома. Помимо вирилизации, наблюдается нарушение солевого обмена в результате дефицита минералокортикоидов и вовлечения в патологический процесс ренин-альдостероновой системы. Заболевание проявляется с первых дней жизни срыгиванием, рвотой, потерей веса, сонливостью, признаками дегидратации, гипонатриемией, гиперкалиемией, метаболическим ацидозом. Данная форма обусловлена делецией гена CYP21OHB (30% всех обнаруженных мутаций) и мутацией сайта сплайсинга во втором интроне (35% всех выявляемых мутаций). Для этой формы характерны такие мутации как Q318X, кластер миссенс-мутаций в экзоне 6 (I235N/ V236E/ M238K).
При поздней (неклассической) форме адреногенитального синдрома отсутствуют симптомы вирилизации у девочек при рождении. Первые признаки появляются в подростковом возрасте. Для девочек характерно умеренное увеличение клитора, ускорение костного возраста, нарушение менструальной функции, маскулинное телосложение. У мальчиков признаки менее заметны, единственными симптомами могут быть увеличение костного возраста и преждевременное оволосение половых органов. Рост взрослых ниже среднего, фертильность снижена. Во всех случаях заболевания отмечается повышение в моче уровня 17-кетостероидов и прегнантриола. Для данной формы типичны мутации P30L, V281L, P453S.
Частота встречаемости: 1:5000 новорожденных.
Перечень исследуемых мутаций может быть предоставлен по запросу.
Литература
- Дедов И.И. Мельниченко Г.А., Фадеев В.Ф. Эндокринология. –М: ГЭОТАР- Медиа.- 2007.- 432 с.
- Дзенис И.Г., Евгpафов О.В., Юдина Т.Н., Бахаpев В.А. Характеристика мутаций и пpенатальная диагностика пpи недостаточности 21-гидpоксилазы // I (III) Съезд медицинских генетиков Pоссии. Тезисы. - 1994. - С. 20-21.
- Polyakov A., Dzenis I., Baharev V., Evgrafov O.V. (1997) High frequency of a splice mutation in intron 2 of the 21-hydroxylase gene in Russia could be partly explained by a founder effect. Human mutation, Mutation in brief. #33 (1997) On-line, or Hum Mutat. 1998; (6):S53-S54.
- V.Polyakov, I.G.Dzenis, V.A.Baharev. PCR-based detection of mutations causing 21-hydroxylase deficiency. // 24 Ann. Meeting of European Soc. Hum. Genet. Abstr. - 1992.- P. 127.
- OMIM
