№577, Определение перестроек гена ALK

Тест используется для определения наличия транслокаций EML4-ALK для решения вопроса о проведении таргетной терапии. 

Транслокации гена ALK играют ключевую роль в патогенезе некоторых видов злокачественных новообразований. Данный ген был впервые обнаружен при анапластической крупноклеточной лимфоме и, следовательно, назван киназой анапластической лимфомы. В 2007 году впервые обнаружена транслокация ALK в солидных опухолях, а именно в немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ). Данная альтерация гена происходит в результате межхромосомной инверсии в коротком плече хромосомы 2 [Inv (2) (p21p23)]. Это приводит к слиянию экзонов 1-13 гена EML4 с экзонами 20-29 гена ALK. Полученный белок EML4-ALK содержит N-концевой участок, кодируемый геном EML4, и С-концевой участок (внутриклеточный участок тирозинкиназного рецептора), кодируемый геном ALK. Онкогенный белок слияния EML4-ALK имеет конституционально активированный киназный домен. Это приводит к усилению активности сигнальных путей PI3K-AKT, CRKL-C3G, MEKK2/3-MEK5-ERK5, JAK-STAT и MAPK, что ведет к пролиферации клеток и ингибированию апоптоза. 

Транслокации гена ALK обнаруживаются в 2-5% случаев НМРЛ и ассоциированы с молодым возрастом пациентов, отсутствием статуса курения в анамнезе, и гистологически представлены аденокарциномой. Наиболее частым партнером слияния гена ALK при НМРЛ является ген EML4, что приводит к образованию аберрантного белка EML4-ALK. Вариант 1 [e13:a20] и вариант 3а/b [e6:a20] являются наиболее распространенными вариантами перестройки EML4-ALK, которые обнаруживаются в 33% и 29% случаев EML4-ALK-позитивного НМРЛ, соответственно. Кроме этого, было обнаружено, что партнерами транслокации гена ALK могут также служить такие гены, как KIF5B, TFG и KLC-1 (<1%). Определение транслокаций ALK рекомендовано у пациентов с метастатическим НМРЛ для определения возможности применения таргетной терапии тирозинкиназными ингибиторами ALK (RUSSCO 2019).

1. Лактионов К.К., Артамонова Е.В., Бредер В.В., Горбунова В.А., Моисеенко Ф.В., Реутова Е.В. и соавт. Практические рекомендации по лекарственному лечению немелкоклеточного рака легкого. Злокачественные опухоли : Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2019 (том 9). С. 32–48. 
2. Planchard D, Popat S, Kerr K, Novello S, Smit EF, Faivre-Finn C, et al. Metastatic non-small cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2018. doi:10.1093/annonc/mdy275. 
3. Ettinger DS, Wood DE, Aggarwal C, Aisner DL, Akerley W, Bauman JR, et al. NCCN Guidelines Insights: Non–Small Cell Lung Cancer, Version 1.2020. J Natl Compr Cancer Netw J Natl Compr Canc Netw 2019;17:1464–72. doi:10.6004/jnccn.2019.0059. 
4. Du X, Shao Y, Qin HF, Tai YH, Gao HJ. ALK-rearrangement in non-small-cell lung cancer (NSCLC). Thorac Cancer. 2018;9(4):423‐430. doi:10.1111/1759-7714.12613. 
5. Le T, Gerber DE. ALK alterations and inhibition in lung cancer. Semin Cancer Biol. 2017;42:81‐88. doi:10.1016/j.semcancer.2016.08.007. 
6. McCusker MG, Russo A, Scilla KA, et alHow I treat ALK-positive non-small cell lung cancerESMO Open 2019;4:e000524. doi: 10.1136/esmoopen-2019-000524.

1. Лактионов К.К., Артамонова Е.В., Бредер В.В., Горбунова В.А., Моисеенко Ф.В., Реутова Е.В. и соавт. Практические рекомендации по лекарственному лечению немелкоклеточного рака легкого. Злокачественные опухоли : Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2019 (том 9). С. 32–48. 
2. Planchard D, Popat S, Kerr K, Novello S, Smit EF, Faivre-Finn C, et al. Metastatic non-small cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2018. doi:10.1093/annonc/mdy275. 
3. Ettinger DS, Wood DE, Aggarwal C, Aisner DL, Akerley W, Bauman JR, et al. NCCN Guidelines Insights: Non–Small Cell Lung Cancer, Version 1.2020. J Natl Compr Cancer Netw J Natl Compr Canc Netw 2019;17:1464–72. doi:10.6004/jnccn.2019.0059. 
4. Du X, Shao Y, Qin HF, Tai YH, Gao HJ. ALK-rearrangement in non-small-cell lung cancer (NSCLC). Thorac Cancer. 2018;9(4):423‐430. doi:10.1111/1759-7714.12613. 
5. Le T, Gerber DE. ALK alterations and inhibition in lung cancer. Semin Cancer Biol. 2017;42:81‐88. doi:10.1016/j.semcancer.2016.08.007. 
6. McCusker MG, Russo A, Scilla KA, et alHow I treat ALK-positive non-small cell lung cancerESMO Open 2019;4:e000524. doi: 10.1136/esmoopen-2019-000524.

• Рекомендовано всем пациентам с местно-распространенным или метастатическим немелкоклеточным рака легкого для определения показаний к назначению таргетной терапии тирозинкиназными ингибиторами ALK.

1. Лактионов К.К., Артамонова Е.В., Бредер В.В., Горбунова В.А., Моисеенко Ф.В., Реутова Е.В. и соавт. Практические рекомендации по лекарственному лечению немелкоклеточного рака легкого. Злокачественные опухоли : Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2019 (том 9). С. 32–48. 
2. Planchard D, Popat S, Kerr K, Novello S, Smit EF, Faivre-Finn C, et al. Metastatic non-small cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2018. doi:10.1093/annonc/mdy275. 
3. Ettinger DS, Wood DE, Aggarwal C, Aisner DL, Akerley W, Bauman JR, et al. NCCN Guidelines Insights: Non–Small Cell Lung Cancer, Version 1.2020. J Natl Compr Cancer Netw J Natl Compr Canc Netw 2019;17:1464–72. doi:10.6004/jnccn.2019.0059. 
4. Du X, Shao Y, Qin HF, Tai YH, Gao HJ. ALK-rearrangement in non-small-cell lung cancer (NSCLC). Thorac Cancer. 2018;9(4):423‐430. doi:10.1111/1759-7714.12613. 
5. Le T, Gerber DE. ALK alterations and inhibition in lung cancer. Semin Cancer Biol. 2017;42:81‐88. doi:10.1016/j.semcancer.2016.08.007. 
6. McCusker MG, Russo A, Scilla KA, et alHow I treat ALK-positive non-small cell lung cancerESMO Open 2019;4:e000524. doi: 10.1136/esmoopen-2019-000524.

Форма представления результата: качественный. 

Референсные значения: Патогенных транслокаций EML4-ALK не обнаружено.

Интерпретация результата: 

Отсутствие патогенных транслокаций EML4-ALK со значительной вероятностью (т.к. возможно наличие более редких вариантов) свидетельствует об отсутствии эффективности применения таргетной терапии ТКИ ALK.

Наличие транслокации EML4-ALK свидетельствует об эффективности назначения ТКИ ALK у пациентов с метастатическим НМРЛ.

1. Лактионов К.К., Артамонова Е.В., Бредер В.В., Горбунова В.А., Моисеенко Ф.В., Реутова Е.В. и соавт. Практические рекомендации по лекарственному лечению немелкоклеточного рака легкого. Злокачественные опухоли : Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2019 (том 9). С. 32–48. 
2. Planchard D, Popat S, Kerr K, Novello S, Smit EF, Faivre-Finn C, et al. Metastatic non-small cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2018. doi:10.1093/annonc/mdy275. 
3. Ettinger DS, Wood DE, Aggarwal C, Aisner DL, Akerley W, Bauman JR, et al. NCCN Guidelines Insights: Non–Small Cell Lung Cancer, Version 1.2020. J Natl Compr Cancer Netw J Natl Compr Canc Netw 2019;17:1464–72. doi:10.6004/jnccn.2019.0059. 
4. Du X, Shao Y, Qin HF, Tai YH, Gao HJ. ALK-rearrangement in non-small-cell lung cancer (NSCLC). Thorac Cancer. 2018;9(4):423‐430. doi:10.1111/1759-7714.12613. 
5. Le T, Gerber DE. ALK alterations and inhibition in lung cancer. Semin Cancer Biol. 2017;42:81‐88. doi:10.1016/j.semcancer.2016.08.007. 
6. McCusker MG, Russo A, Scilla KA, et alHow I treat ALK-positive non-small cell lung cancerESMO Open 2019;4:e000524. doi: 10.1136/esmoopen-2019-000524.